[发明专利]琥珀酸普卡必利Ⅰ晶型及其制备

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，更具体地讲是涉及琥珀酸普卡必利的晶型I及其制备方法。 

背景技术

琥珀酸普卡必利(Prucalopride succinate，化学名4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺琥珀酸盐)，由比利时Movetis公司按照Janssen公司(Johnson&Johnson旗下子公司)的授权许可研制，2009年10月在美国获批用于治疗女性慢性便秘，2009年10月在欧洲获得批准，2010年1月在德国上市，2010年3月在英国上市，商品名Resolor。中国于2010年4月批准Janssen PharmaceuticaN.V.公司的片剂在中国的临床试验，用于泻药无法充分缓解的女性慢性便秘的对症治疗。琥珀酸普卡必利是第一种新型五羟色胺5-HT4受体选择性、高亲和力拮抗剂，可触发蠕动，与同类药物相比，具有5-HT4受体选择性高、亲和力强、起效快、不良反应少、耐受性好的特点，在便秘治疗领域有广阔的临床应用前景。 

药物的晶型对药品质量与临床疗效的有重要的影响，寻找纯度高、化合物稳定的晶型是很有必要的。因此琥珀酸普卡必利新晶型的发现和制备意义重大，在本领域急需要制备琥珀酸普卡必利新晶型的额外方法。 

本发明人对琥珀酸普卡必利的晶型进行研究，提供了一种制备工艺简单、纯度较高且稳定性优良的琥珀酸普卡必利新晶型。 

发明内容

本发明的目的是提供一种琥珀酸普卡必利晶型I及其制备方法； 

本申请中制备的琥珀酸普卡必利晶型I采用D/Max-2500型X-射线衍射仪，在CKua、40KV、100mA测定条件下测得的X-射线衍射图具有包括在衍射角2θ：7.762度、13.776度、15.542度、15.797度、20.266度、22.182度、23.358度及24.141度显示出衍射峰，2θ误差为1。 

琥珀酸普卡必利I型晶体的DSC热分析图中，在200.3℃开始出现吸热峰，熔点为200.3℃，所述的DSC升温速率10℃/mi。 

本发明提供了用于制备琥珀酸普卡必利晶型I的原料药粗品的制备方法，但不仅限于此方法： 

将琥珀酸加热溶解于乙醇中，滴入等摩尔量的普卡必利的乙醇溶液，保温反应1h以上，自然冷却至室温析晶，然后经后处理得到琥珀酸普卡必利粗品。 

本发明还提供了琥珀酸普卡必利I型晶体的制备方法，但不仅限于下列方法： 

琥珀酸普卡必利晶型I是琥珀酸普卡必利粗品在甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或其中任意一种与水的混合溶剂中结晶得到；进行加热使琥珀酸普卡必利溶解在溶剂中，将所得溶液冷却使其结晶化。 

为了提高得到的I型晶体的收率和纯度，本发明人提供了琥珀酸普卡必利I晶型的制备方法。 

在一种方案中，析晶的溶剂为70％～80％甲醇/水混合溶剂，混合溶剂用量与琥珀酸普卡必利体积/质量比为3.7～5，其中体积单位为ml，质量单位为g。 

进一步地，琥珀酸普卡必利在甲醇/水混合溶剂中的溶解温度为60～70℃，溶解后逐渐冷却至20～30℃搅拌析晶2h，再转入.0～5℃搅拌析晶2h。 

在一种方案中，析晶的溶剂为80％～85％乙醇/水混合溶剂，混合溶剂用量与琥珀酸普卡必利体积/质量比为5.2～6，其中体积单位为ml，质量单位为g。 

进一步地，琥珀酸普卡必利在乙醇/水混合溶剂中的溶解温度为60～65℃，溶解后逐渐冷却至20～30℃搅拌析晶2h，再转入0～5℃搅拌析晶2h。 

在一种方案中，析晶的溶剂为乙醇，乙醇用量与琥珀酸普卡必利体积/质量比为8～10，其中体积单位为ml，质量单位为g。 

进一步地，琥珀酸普卡必利在乙醇的溶解温度为60～65℃，溶解后逐渐冷却至20～30℃搅拌析晶1h。 

在一种方案中，析晶的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺用量与琥珀酸普卡必利体积/质量比为3.2～4，其中体积单位为ml，质量单位为g。 

晶型制备的收率均在90％以上。经高效液相色谱方法(HPLC)测定纯度为99.7％以上，最大单一杂质小于2‰，表明该方法制备的晶型I纯度高，有利于高纯度药品的制备。