[发明专利]奥硝唑注射液

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种奥硝唑注射液的制备方法以及该制备方法制备得到的奥硝唑注射液。

背景技术

奥硝唑注射液为抗菌药物，作用机理是通过其分子中的硝基，在无氧环境中还原成氨基或通过自由基的形成，与细胞成份相互作用，从而导致微生物的死亡，因此对厌氧菌、滴虫、阿米巴虫等引起的疾病具有较强的治疗作用。

奥硝唑注射液在临床应用广泛，是治疗厌氧菌感染的首选药物，可用于手术前预防感染和手术后厌氧菌感染的治疗，还可治疗消化系统严重的阿米巴虫病，如阿米巴痢疾、阿米巴肝脓肿。但是奥硝唑水溶性不好，现有工艺调节pH值至1.8～2.3，使奥硝唑注射液在制备和储存过程中基本稳定，且有关物质不超质量标准限度(单杂不超0.5％，总杂不超1.0％)，但制得的奥硝唑注射液对血管刺激性较强，超出了人体的耐受限度，同时增加了输注疼痛及静脉炎的发生率，据统计显示，奥硝唑注射液引起疼痛及各种不同程度静脉炎的患者约为59％(汪波，中国医疗前沿，2009，4(24)：69)。

已有文献(CN201310000708.2)公开了一种奥硝唑注射液，该奥硝唑注射液的pH值达到4.0-7.0，并且在温度40±2℃且湿度75±5％的条件下能够保持6个月的良好储藏稳定性。

但是，研究发现，上述奥硝唑注射液在较低的温度条件下(-10℃至20℃)下的储藏稳定性较差，容易出现可见不溶性微粒超标的缺陷。

发明内容

为了克服奥硝唑注射液在较低的温度条件下(-10℃至20℃)下的储藏稳定性较差，容易出现不溶性微粒超标的缺陷，本发明提供了一种奥硝唑注射液的制备方法。本发明的发明人出乎意料地发现，通过至少两次加热冷却循环，能够显著地提高奥硝唑注射液的储藏稳定性，由此得到了本发明。

本发明提供了一种奥硝唑注射液的制备方法，该制备方法包括：将奥硝唑与溶剂混合均匀，所述溶剂为丙二醇和至少部分注射用水的混合物，或者所述溶剂为丙二醇、乙醇和至少部分注射用水的混合物，并将所得混合物用乙酸调整pH值为3-6；然后将调整pH值后的物料进行至少两次加热冷却循环；其中，所述加热冷却循环包括：先从10-30℃的温度加热至75-85℃的温度，然后从75-85℃的温度冷却至10-30℃的温度。

本发明还提供了一种奥硝唑注射液，该奥硝唑注射液是根据如上所述的方法制备得到的。

通过上述技术方案，本发明显著地提高了奥硝唑注射液在较低的温度条件下(-10℃至20℃)下的储藏稳定性，并且由于可以提高奥硝唑的pH值并减少有机溶剂的用量，注射后刺激性较小。

本发明的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。

具体实施方式

以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。

本文中，在未做相反说明的情况下，使用的气体和液体体积数值均为20℃，101千帕下的数值。本发明中，所用的乙醇为无水乙醇。

本发明提供了一种奥硝唑注射液的制备方法，该制备方法包括：将奥硝唑与溶剂混合均匀，所述溶剂为丙二醇和至少部分注射用水的混合物，或者所述溶剂为丙二醇、乙醇和至少部分注射用水的混合物，并将所得混合物用乙酸调整pH值为3-6；然后将调整pH值后的物料进行至少两次加热冷却循环；其中，所述加热冷却循环包括：先从10-30℃的温度加热至75-85℃的温度，然后从75-85℃的温度冷却至10-30℃的温度。

其中，奥硝唑是指化学名为1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑的物质。

其中，在所述溶剂为丙二醇和至少部分注射用水的混合物的情况下，奥硝唑、丙二醇和注射用水的用量可以为奥硝唑注射液制备领域中常规的用量，例如相对于1g的奥硝唑，丙二醇的使用量可以为0.9-4.5g，注射用水的用量可以为8-22mL；优选地，对于1g的奥硝唑，丙二醇的使用量为1.2-1.4g，注射用水的用量为10-20mL。