[发明专利]抗抑郁症药物维拉唑酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种抗抑郁症药物维拉唑酮改进的制备方法。

背景技术

维拉唑酮(vilazodone，)，化学名为5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚)-正丁基)-1-哌嗪)-正丁基)-1-哌嗪)苯并呋喃-2-酰胺盐酸盐，是一种结合了5-HT再摄取抑制剂(SSRI)和5-HT_1A受体部分激动剂双重作用的新型抗抑郁药。该药由美国Trovis Pharmaceuticals LLC公司生产，于2011年1月21日获得美国食品药品管理局(FDA)批准，用于治疗成人重症抑郁症(Major depressive disorder，MDD)。

维拉唑酮结构式如下：

目前，国内外已公开的制备方法主要有以下几种：

(1)以3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈为中间体的制备方法

这是最早公开的维拉唑酮制备方法，见于化合物专利CN 1056610C(WO 2000/035872、EP 0648767)中。该专利提及先将3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈与1-(2-羧基苯并呋喃-5-基)哌嗪进行反应，再经2-氯-1-甲基吡啶鎓甲磺酸盐使羧基转换成甲酰胺基，得到维拉唑酮。由于吡啶鎓盐较昂贵，在后续的工艺专利CN 1181067 C(EP 738722)中，直接将3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈与5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺缩合，制备维拉唑酮。

重要中间体3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈，其制备最早在专利CN 1155568 C(WO 2000035872)中被公开，采用以下步骤：

该反应路线中的傅克酰基化反应和还原反应，均采用了罕用的路易斯酸异丁基二氯化铝为催化剂，该试剂难于购买和制备，而且异丁基二氯化铝性质不稳定，空气中极易燃，需采用管道式输送，对反应设备要求高。文献Journal of Medicinal Chemistry2004,47(19),4684-4692将上述步骤中的还原剂换成了可从商品途径购得的双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Red-Al)，但反应收率却很低，只有27％；文献Med.Chem.Lett,2010,1,199-203与之类似，区别只是在傅克酰基化反应中，采用三氯化铝代替异丁基二氯化铝催化反应。近年，对该中间体制备工艺的改进也很多，可参见CN 102659660A，CN 103058912A等。

(2)以3-(4-羟基丁基)吲哚-5-甲腈为中间体的制备方法

以3-(4-羟基丁基)吲哚-5-甲腈为中间体的制备方法可分为两种：

第一种是将3-(4-羟基丁基)吲哚-5-甲腈氧化，得到3-(4-氧代丁基)吲哚-5-甲腈，再与5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺反应，经氰基硼氢化钠还原氨化得维拉唑酮。该方法可见于WO 2006114202(CN 101163698 B)中，但该专利文献中各步反应的收率不详。

第二种是CN 102267932 A和CN 102267985A所述，将3-(4-羟基丁基)吲哚-5-甲腈转换成磺酸酯类化合物，再与5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺缩合，制备得到维拉唑酮。文献中指出中间体3-(4-羟基丁基)吲哚-5-甲腈由3-(4-氯-丁酰基)-1H-吲哚-5-甲腈经硼氢化钠/异丙醇还原得到。

(3)以3-(4-哌嗪丁基)吲哚-5-甲腈为中间体的制备方法

公开号为CN 101163698 A的中国专利文献中公开了以3-(4-哌嗪丁基)吲哚-5-甲腈为中间体的维拉唑酮制备方法。该方法采用昂贵的金属钯催化剂和三叔丁基膦配体，制备成本高。

发明内容

为克服现有技术中的上述缺陷，本发明提供了一种制备维拉唑酮(I)的新方法：首先将3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲腈水解，生成3-(4-羟基丁酰基)-1H-吲哚-5-甲腈，经氧化反应得到3-(4-醛基丁酰基)-1H-吲哚-5-甲腈后，再与片段5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺进行还原胺化，得到5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)-4-丁酰基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺，最后，使用还原试剂将羰基还原，得到维拉唑酮。该方法原料便宜，条件温和，安全可控，总收率高，尤其是将羰基还原放在随后一步，可以大大减少副产物的产生，特别适合工业化生产。

一方面，本发明提供一种制备式(I)所示化合物的方法，包括：溶剂中，将式(II)所示化合物在还原试剂作用下发生还原反应，得到目标化合物(I)：