[发明专利]喹唑啉二硒盐类化合物及制备方法和生物活性

说明书

技术领域

本发明属于有机硒含氮杂环喹唑啉类药物，具体来说是抗肿瘤药物喹唑啉二硒盐类化合物及其制备方法和生物活性。

背景技术

喹唑啉类化合物每年有大量的文献、专利、论文等报道，表现出良好的生物活性，特别是在抑制EGF受体及其酪氨酸激酶磷酸化方面尤为突出。在医药方面，商品化的Iressa（ZD1839）、Tarceva（OSI-774）、PD153035、PD169414表现出强的抗癌活性。喹唑啉类化合物广泛的生物活性引起了医药研究人员和化学工作者的极大兴趣。2010年Chilin等合成了一系列含二氧戊环、二氧己环、二氧庚环的4-芳胺基喹唑啉衍生物，大部分化合物对EGF诱导的EGFR磷酸化抑制活性与PD153035相当（Chilin, A.; Conconi, M. T.; Marzaro, G.; Guiotto, A.; Urbani, L.; Tonus, F.; Parnigotto, P. Medicine of Chemistry. 2010, 53(4): 1862-1866.）。2011年，Noolvi等根据EGFR的ATP结合位点特征，在喹唑啉的3-位引入大体积的基团，报道了2-呋喃-3-取代喹唑啉-4-酮类化合物，某目标化合物对绝大多数测试细胞系的抑制活性IC₅₀值在1.8-15.2 μmol/L对卵巢癌OVCAR-4、非小细胞肺癌NCI-H522的抑制活性IC₅₀值分别为1.8和2.1 μmol/L（Noolvi, M. N.; Patel, H. M.; Bhardwaj, V., et al. European Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 46(6): 2327-2346.）。

硒是人体必须的微量元素，具有广泛的生物学功能，是多种酶的构成成分，在人体中起到抵御疾病、延缓衰老、增强机体免疫功能，从而达到平衡机体内环境的作用。自上世纪70年代科学家发现硒具有抗肿瘤作用以来，其后的研究证实硒是乳腺癌、肝癌、皮肤癌、结肠癌和胃癌等的强有力抑制剂(Wei W Q, Abnet C C, Qiao Y L, et al. Am. J. Clin. Nutr., 2004, 79 (1), 80-85; Kellen E, Zeegers M, Buntinx F. Int. J. Urol., 2006, 13 (9), 11802-11804; Wu X-W, Yu Z-K. Tetrahedron Lett., 2010, 51 (11), 1500-1503)。硒化合物通过多种机制多靶点产生抗癌作用，有机硒同无机硒相比，具有生物利用度高、生物活性强、毒性低、环境污染小等特点。目前正在进行临床研究的代表性药物，如作为抗炎、抗氧化药物依布硒林(Ebselen) (Azad G K, Balkrishna S J, Sathish N, et al. Biochem. Pharmacol., 2012, 83 (2), 296-303)和高效抗病毒、抗肿瘤药物硒唑呋喃(selenazofurin)(Franchetti P, Cappellacci L, Grifantini M, et al. Inosine Monophosphate Dehydrogenase, Chapter 11, pp 212–230, ACS Symposium Series, Vol. 839, 2003-03-03.)。利用硒独特的化学和生物学性质来开发新的治疗药物已越来越引起科学家们的关注，合成生物活性高且毒性低的有机硒化合物仍旧是目前药物研究的一大热点(Ninomiya M, Garud D R, Koketsu M, et al. Coordin. Chem. Rev., 2011, 255 (23-24), 2968-2990; Plano D, Ibá?ez E, Palop J A, et al. Struct. Chem., 2011, 22 (6), 1233-1240; Terazawa R, Garud D R, Hamada N, et al. Bioorg. Med. Chem., 2010, 18 (19), 7001-7008; Bijian K, Zhang Z-W, Xu B, et al. Eur. J. Med. Chem., 2012, 48, 143-152)。