[发明专利]制备一类含1,3,4-噁二唑啉的吡唑衍生物治、防肿瘤的药物

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类含1,3,4-噁二唑啉的吡唑衍生物、其制备方法及医药用途，特别是在制备一类含1,3,4-噁二唑啉的吡唑衍生物用于治疗或者预防肿瘤疾病的药物。 

背景技术

在杂环化学中，1,3,4-噁二唑啉是一类重要的有机化合物，其具有广泛的生物活性，例如：抗肿瘤、抗菌、免疫抑制和单胺氧化酶抑制等。例如，在2001年，雅培制药发表了关于含有1,3,4-噁二唑啉母核的化合物A-105972及其抗肿瘤活性的研究，其中A-105972是通过对超过60,000个化学实体的高通量筛选而得到的活性小分子，对多种肿瘤细胞均有较好的抑制活性，如乳腺癌、中枢神经系统肿瘤、结肠癌、肝癌、肺癌及前列腺肿癌等，还包括一些多药耐药性的肿瘤细胞，IC₅₀值在20-200 nM之间。A-105972对HL-60、HT-1080、MCF-7、HT-29、LNCaP和A549的IC₅₀分别为 17 nM、46 nM、15 nM、8 nM、6 nM和3 nM。对肿瘤细胞分裂周期影响的实验表明，在1 μM的浓度下，A-105972能够有效地阻滞HCT-116、LNCaP和PC-3肿瘤细胞分裂在G2-M期。体内试验说明其还能有效地抑制移植瘤的生长，延长小鼠的生存时间。同位素标记显示，A-105972能够和微管蛋白很好的结合，IC₅₀为3.6 μM。实验还证明，其还能诱导肿瘤细胞凋亡，促进Bcl-2蛋白的磷酸化等（Cancer Res. 2001, 61: 1486-1492；J. Med. Chem., 2001, 44: 4416-4430）。此外，近年来吡唑类氮杂环也是抗肿瘤药物研究领域的热点之一，Vujasinovic和Zhao等人报道了以吡唑结构为母核的3-苯基-1-芳香甲基吡唑类化合物，生物活性实验显示，这些吡唑衍生物具有较强的抗肿瘤活性，其抗肿瘤活性的主要机制为促进肿瘤细胞的凋亡或自噬（Bioorg. Med. Chem. 2012, 6: 2101-2110；Eur. J. Med. Chem. 2010, 45: 5792-5799）。

利用药物化学领域的药效团骨架拼合等原理，将1,3,4-噁二唑啉与3-苯基-1-芳香甲基吡唑类这两种具有抗肿瘤活性的药效团进行拼合，得到了未见文献报道的含1,3,4-噁二唑啉的吡唑衍生物。

发明内容

本发明的目的是公开了制备一类含1,3,4-噁二唑啉的吡唑衍生物治、防肿瘤的药物，

一类含1,3,4-噁二唑啉的吡唑衍生物（I）。体外抗增殖测试显示，本发明化合物对人肝癌细胞HepG2具有一定的体外抗增殖活性。因此，本发明的通式（I）化合物，可用于预防和治疗各种细胞异常增殖、形态变化等相关的疾病，尤其是用于治疗或者预防肿瘤疾病的药物。

本发明所述的含1,3,4-噁二唑啉的吡唑衍生物的结构通式如下述通式（I）所示：

其中

R₁代表芳香基或5~7元杂环基；

R₂代表C1~C6直链或支链烷烃、脂肪环基、芳香基或5~7元杂环基；

R₃代表芳香基或5~7元杂环基；

R₄代表甲基或乙基；

所述的芳香基是苯基、取代苯基、萘基或联苯基；其中所述的取代苯基含1~4个取代基，该取代基取自卤素、羟甲基、C1~C6直链或支链烷烃、硝基、腈基、三氟甲基或C1~C4烷氧基；

所述的5~7元杂环基含有1~3个选自氮、硫或氧的杂原子，可被苯基合并，并可含有一个或多个选自卤素、硝基、氨基、腈基、三氟甲氧基、三氟甲基和芳香基的取代基；

所述的卤素为氟、氯、溴或碘。

根据本发明，药学上可接受的盐包括通式（I）化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、苯磺酸、氢溴酸、硫酸、乳酸、磷酸、甲磺酸、硝酸或对甲苯磺酸。

本发明所述通式（I）表示的化合物的药学上可接受的溶剂合物非限制性地包括通式（I）表示的化合物与水、乙醚、乙醇、正丁醇、异丙醇或丙酮的溶剂合物。

本发明所述的药物组合物，其中含有效量本发明化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，剂型可以是普通片剂、缓释片剂、口服液、栓剂、胶囊剂、混悬剂、注射剂、颗粒剂等制剂学上常规的剂型形式。

本发明部分化合物是：