[发明专利]一种缬沙坦分散片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物领域，特别涉及一种缬沙坦分散片及其制备方法。

背景技术

缬沙坦，也称之为N-戊酰基-N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)[1，1’-联苯]-4-基]甲基-L-缬氨酸，具有以下结构：

缬沙坦为血管紧张素II受体拮抗剂，也称之为ARB类抗高血压药，由于其出色的降压效果和优异的药物安全性，1999年年初即被世界卫生组织和我国高血压治疗指南列为高压药一线治疗药物。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(AAS)活性激素是血管紧张素II，是由血管紧张素I在血管紧张素转换酶(ACE)作用下形成的。血管紧张素II是一种强力缩血管物质，具有直接的升压效应，同时还可促进钠的重吸收，刺激醛固酮分泌。血管紧张素II(Ang II)受体拮抗剂，它选择性作用于AT1受体亚型，血管紧张素II的已知作用就是由AT1受体亚型引起的。血管紧张素II受体拮抗剂对ACE没有抑制作用，不引起缓激肽或P物质的潴留，所以不会引起咳嗽。

缬沙坦具有多晶型现象，据报道，缬沙坦具有无定型和至少二十种晶型。在专利WO03089417中报道了I型和II型缬沙坦及其制备方法；在专利WO2004083192中报道了结晶度不高的I-XIII型缬沙坦及其制备方法，其中的I型和II型与专利WO03089417中报道I型和II型重复命名，但是，晶型不一样；在专利WO2007017897中报道了A型、B型、C型和D型缬沙坦及其制备方法；在专利CN1763017中报道了H型缬沙坦及其制备方法；在专利CN102603663采用新的结晶成核方式和结晶条件的基础上，报道两种缬沙坦新的晶型：晶型E和晶型F。

多晶型现象是指固体物质以两种或两种以上的不同空间排列方式，形成的具有不同物理化学性质的固体状态的现象。不同晶型具有不同的颜色、熔点、溶解、溶出性能、化学稳定性、反应性、机械稳定性等，晶型的不同不仅会影响制剂产品的制备工艺，还会影响制剂产品的质量，甚至有时会直接影响到药物的安全性和有效性。

目前，国家食品药品监督管理总局(以下简称CFDA)颁布的缬沙坦原料药质量标准并未对缬沙坦原料药的晶型做明确的规定，在【性状】一栏中是这样描述的：“本品为白色结晶或白色、类白色粉末；有吸湿性。本品在乙醇中极易溶解，在甲醇中易溶，在乙酸乙酯中略溶，在水中几乎不溶。”由此可见，无论是无定型还是结晶，甚至混晶，均符合缬沙坦质量标准中【性状】的规定。

经CFDA网站查询，国内获得缬沙坦原料药生产批件的企业有南京长澳制药有限公司、常州四药制药有限公司、常州康丽制药有限公司、珠海润都制药股份有限公司、浙江金立源药业有限公司、浙江华海药业股份有限公司、浙江新赛科药业有限公司、湖南千金汀江药业有限公司、哈药集团三江明水药业有限公司、北京恩泽嘉事制药有限公司、浙江天宇药业有限公司等，这些厂家采取的结晶工艺和精制工艺大致相同。浙江新赛科药业有限公司申请的一篇专利CN103086993报道了一种缬沙坦的结晶方法，将缬沙坦粗品用酯溶剂溶解，酯溶剂层经水洗涤后回收干溶剂，再加入酯溶剂溶解物料，溶解后，加入烷烃溶剂，搅拌降温至第一阶段温度15℃～20℃保温，然后再降温至第二阶段温度-3℃～3℃保温，离心，干燥，制得缬沙坦。浙江新赛科药业有限公司申请的另外一篇专利CN102617497报道了一种缬沙坦的精制方法，将缬沙坦粗品用醇溶剂或酯溶剂溶解，再加入无机碱成盐，离心得缬沙坦的盐，将所得缬沙坦的盐加入到酯溶剂中，加入无机酸的水溶液酸化，分层，酯溶剂层经水洗涤后回收干溶剂，再加入酯溶剂溶解物料，溶解后经搅拌、降温结晶、离心和干燥，制得缬沙坦。