[发明专利]一种可用于药物缓释壳聚糖微胶囊/淀粉复合膜的制备

说明书

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，特别涉及一种可用于药物缓释的壳聚糖微胶囊/淀粉复合膜的制备方法。

背景技术

药物缓释是指以高分子材料为载体对小分子药物通过物理或化学方法进行吸附或包覆，在体内或体外以扩散、渗透等运输方式，将药物以预先设定的浓度和速度持续地进行释放。相比于传统的给药模式，药物缓释具有显著的优点，除提高药物治疗的准确性和可控性，还在一定程度上降低药物可能产生的不良反应及毒副作用。

缓释载体是药物缓释领域上的重要组成部分，也是对药物缓释行为起决定性的影响因素。在现阶段的缓释载体的研究中，合成高分子如聚乳酸、脲醛树脂等，因其原材料价格低廉，制备简易等特点已被广泛应用于医药、农药等缓释制剂当中。但此类合成高分子往往是生物不相容，其中甚至还会参杂痕量引发剂等毒性物质以至产生细胞毒性，对人体或动物造成伤害。此类问题严重限制了药物缓释制剂的应用与前景。相反，天然高分子材料以其无毒、生物相容性优异等特点而渐渐备受关注，其中壳聚糖，淀粉等已成为药物缓释领域广泛研究及应用的生物材料。

以壳聚糖为壁材制备的微胶囊，除了具有良好的生物相溶性、降解性及黏附性，其亲水性能能够延长载药微胶囊在体内循环时间，有效地提高药物生物利用度。因此，壳聚糖微胶囊用于装载缓释抗癌类、蛋白质类及基因类等药物的研究越来越受到关注。但就实际应用的情况而言，壳聚糖缓释壁材属于单层膜结构，分子骨架疏松，在缓释环境中容易产生溶胀以至药物在初期阶段被大量释放，造成的突释现象尤为严重。另一个普遍存在的问题是，因壳聚糖结构中缺乏温敏或酸碱敏感基团，其微胶囊负载的药物只能够随时间而被缓释，而不能控制释放。此类问题限制着壳聚糖微胶囊的在生物医药技术领域上的临床应用与发展前景。

本发明首次利用壳聚糖微胶囊表层富含的氨基和羟基，通过其氢键的固定形式负载于淀粉膜上，制备出壳聚糖微胶囊/淀粉复合膜。经过微胶囊壁材和淀粉膜层复式包裹之后，药物的突释现象可得到有效抑制。通过控制缓释体系中的酸碱度以调节淀粉复合膜中的氢键稳定性，以控制膜的溶胀和降解来调控药物的缓释行为，达到缓释可控的效果。

发明内容

本发明目的在于提供一种可用于药物装载缓释的壳聚糖微胶囊/淀粉复合膜的制备方法。

本发明壳聚糖微胶囊/淀粉复合膜可由以下技术方案制备得到，包括以下步骤：

(1)将水溶性药物溶解于0.01g/ml壳聚糖-醋酸溶液中，壁材与药物质量比为1～3:1，并在常温下彻底搅拌形成均匀的水相。在转速为1000rpm剪切下，于油相中逐滴滴加水相形成油包水乳液，之后加入交联剂对微胶囊进行固化，最后过滤并干燥，制备得到壳聚糖载药微胶囊。所述的油相由石油醚、液体石蜡和乳化剂司班80构成，交联剂是浓度为25％的戊二醛。

(2)将复合塑化剂加入淀粉溶液中，加热糊化。所述复合塑化剂由琼脂粉和甘油组成。

(3)降低步骤(2)所制得的淀粉混合液的温度后将步骤(1)所制得的载药微胶囊加入至淀粉混合液中进行搅拌负载。混合液超声后浇注成膜，恒温干燥，制备得到壳聚糖微胶囊/淀粉复合膜。

本发明采用壳聚糖、淀粉、琼脂粉天然多糖分子材料为基材，首先通过乳化交联法制备出粒径为1～10μm的载药壳聚糖微胶囊，之后利用微胶囊其表面富含的氨基和羟基，于糊化阶段中以氢键的形式固定在由淀粉分子链与琼脂均相混合而成的网状结构中，浇注混合制备得到壳聚糖微胶囊/淀粉复合膜。

本发明壳聚糖微胶囊/淀粉复合膜的药物缓释机理如下：

药物释放机理：在壳聚糖微胶囊负载于淀粉膜的时候，小量粘附在微胶囊表层上的药物因搅拌而脱离并进入淀粉复合膜网络结构中，因此在缓释初期，会有小量药物直接从淀粉复合膜上释放。当淀粉复合膜溶胀充分后，壳聚糖微胶囊中的药物开始进行缓释。与自由移动的微胶囊在流动环境下的缓释情况不同，因微胶囊固定于膜的网络结构中，与缓释体系的接触面积大大减少，因此药物可稳定地以较缓慢速率释放与缓释体系中。

可控缓释机理：在酸性条件(pH＝3.5～5.5)下，淀粉复合膜中的氢键强度减少，稳定性下降以至复合膜发生降解。另一方面壳聚糖微胶囊中的氨基在酸性条件下会产生质子化，令自身微胶囊壁材的溶胀程度增加。此阶段释放速率快；在中性条件下(pH＝6.8～7.4)下，淀粉复合膜中的氢键稳定存在，微胶囊壁材溶胀正常，此阶段释放速率最慢。

与现代技术相比，本发明具有如下有益效果：