[发明专利]一种丹参素衍生物及其制备方法和医药应用

权利要求书

1.一种丹参素衍生物及其药学上可接受的盐，所述丹参素衍生物具有通式I的结构：

其中：

R₁与R₂相同或不同，各自独立地选自羟基，烷氧基，有机酸酸根，天然α氨基酸酸根；

R₃选自氢，烷基，酰基，氨酰基，以及硫化氢供体基团；

R₄与R₅相同或不同，各自独立地选自氢，烷基或环烷基，但R₄与R₅不能同时为氢；

其中，所述烷基为直链或支链的C1-C15烷基，其可以是含有不饱键的烷基，所述不饱和键为双键、三键或共轭双键；所述环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；所述有机酸酸根为C2-C6有机酸酸根；所述酰基为乙酰基、丙酰基、正丁酰基或正戊酰基；所述天然α氨基酸为甘氨酸，丙氨酸，丝氨酸，半胱氨酸，苏氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，色氨酸，酪氨酸，天冬氨酸，天冬酰胺，谷氨酸，谷氨酰胺，赖氨酸，精氨酸，组氨酸；所述硫化氢供体基团为如下基团之一：

2.根据权利要求1所述的丹参素衍生物，其中：

所述烷基为C1-C6烷基。

3.根据权利要求1所述的丹参素衍生物，其中：

在R₁与R₂所选自的基团群组中，所述有机酸酸根为乙酸根，所述天然α氨基酸酸根为甘氨酸酸根、精氨酸酸根或半胱氨酸酸根。

4.根据权利要求1所述的丹参素衍生物，其中：

在R₃所选自的基团群组中，所述氨酰基为甘氨酰基。

5.根据权利要求1所述的丹参素衍生物，其中：

在R₃所选自的基团群组中，所述硫化氢供体基团为

6.根据权利要求1所述的丹参素衍生物，其中：

在R₄与R₅所选自的基团群组中，所述烷基为甲基，乙基，丙基或烯丙基。

7.根据权利要求1所述的丹参素衍生物，其具有下述通式II的结构：

8.根据权利要求7所述的丹参素衍生物，在通式II的结构中：R₃为氢，乙酰基或硫化氢供体基团。

9.根据权利要求8所述的丹参素衍生物，其为下述化合物之一：

10.根据权利要求7所述的丹参素衍生物，其中：

R₁和R₂相同为羟基、乙酸根、丙酸根、丁酸根，或以下基团之一：

R₃为氢，乙酰基，甘氨酰基，或

11.根据权利要求10所述的丹参素衍生物，其为下述化合物之一：

12.根据权利要求10所述的丹参素衍生物，其为下述化合物之一：

13.权利要求1-12任一项所述的丹参素衍生物的制备方法，包括：将2,3,5,6-四甲基吡嗪(1)经过氧化生成醛或酯，然后与烷基溴化镁反应生成在羟甲基部位单取代或双取代的2-羟甲基-3,5,6-三甲基吡嗪衍生物中间体(2)，所述吡嗪衍生物中间体(2)与丹参素或其衍生物分子中间体(3)的羧基缩合生成酯，得到酯键附近有取代的丹参素-川芎嗪偶联物(4)；所述偶联物可以直接或者脱去保护基后，使丹参素裸露的的酚羟基或醇羟基与氨基酸或与硫化氢供体反应成酯，得到相应的目标产物(I)；所述方法的合成路线如下所示：

其中，R₁至R₅的定义如权利要求1所述。

14.一种药物组合物，其含有权利要求1-12任一项所述的丹参素衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

15.权利要求1-12任一项所述的丹参素衍生物及其药学上可接受的盐在药物制备中的用途，所述药物用于治疗因钙离子超载和氧化应激引起的疾病。