[发明专利]一种丹参素衍生物及其制备方法和医药应用

说明书

技术领域

本发明属于药物领域，涉及一种丹参素衍生物及其制备方法和医药应用。

背景技术

心脑血管疾病，包括例如冠心病、心绞痛、心肌梗塞、脑梗塞、脑痴呆和脑出血，是一种严重威胁人类尤其是中老年人健康的常见病。因此，研究开发新的预防和治疗心脑血管疾病药物是非常必要的。

丹参素(DSS)为中药丹参的主要活性成分之一。丹参在我国很早就被用作治疗心血管疾病，具有活血化淤等作用。天然丹参素是右旋体，在临床上广泛应用于治疗心血管病、改善心功能、冠脉循环、抗凝血、改善微循环等。丹参素不仅在治疗心脏疾病方面有明确的疗效，还具有抗炎、抗肿瘤、抗脑血栓和保肝等作用。

丹参素结构中有邻二酚羟基及α-羟基羧酸的结构，非常容易发生氧化变质，给保管与贮藏带来不便。丹参素结构中的极性基团，能够和葡萄糖醛酸等键合随尿液排出体外，故其体内的半衰期非常短，生物利用度仅为9.53-14.18％，需要反复给药，限制了临床应用(王庭芳，药学实践杂志，29(2)：83-87，2011)。

川芎嗪(又称四甲基吡嗪，tetramethylpyrazine，TMP)是从中药伞形科植物川芎中提取的生物碱，是川芎的有效成分之一，广泛用于心脑血管疾病(Liao,et al.,Neurosci.Lett.372:40-45,2004；Guo,et al.,Planta Med.47(2):89,1983)。TMP药理活性很多，与治疗缺血性脑中风相关的研究主要集中在以下几个方面：TMP抗凝作用明显。TMP可以明显抑制LPS诱导的PAI-1蛋白及其mRNA在内皮细胞的表达(Song,et al.,Chinese Medical J.113:136,2000)。TMP低剂量时抑制磷脂肌醇的分解和TXA₂的形成，高剂量时通过结合糖蛋白IIb/IIIa抑制血小板聚集(Sheu,et al.,Thromb Res.88:259,1997)。

TMP可以直接溶栓。大鼠动脉和静脉血栓模型均证明TMP具有抗血栓作用(Liu and Sylvester,Thromb Res.58:129,1990)，其抗血栓作用可能与TMP抑制血小板活性有关，包括抑制胞内Ca²⁺活性，抑制磷酸二酯酶活性，提高胞内cAMP水平以及减少血小板表面糖蛋白IIb/IIIa的暴露等(Liu and Sylvester,Thromb Res.75:51,1994)。TMP可以显著降低ADP诱导的急性肺栓塞小鼠死亡率，静脉注射TMP可以显著延长肠系膜动脉切断大鼠的流血时间达1.5倍，证明TMP具有显著的体内抗血栓活性(Sheu et al.,Thromb Res.88:259,1997)。

TMP保护神经细胞作用明显。TMP显著改善MCAo引起的大鼠脑细胞缺血损伤，TMP显著清除人中性粒细胞产生的自由基。TMP还通过调节Bcl-2和Bax表达减少细胞调亡从而保护神经细胞(Hsiao,et al.,Planta Med.72:411-417,2006；Kao,et al.,Neurochem Int.48:166,2006)。

TMP是一种钙通道阻滞剂，对平滑肌的松弛作用与异搏定特性相似，再灌注时，川芎嗪可抑制钙内流，显著改善脑缺血后再灌注的能量代谢、电生理及线粒体功能，有效保护神经元。其涉及的机制包括了促进钾通道开放，抑制钙离子内流，抑制自由基生成，超氧化物歧化酶(SOD)活性增强，抑制脂质过氧化反应，抑制炎症反应(Zhu,et al.,Eur J Pharmacol.510:187,2005)。

H₂S是继发现一氧化氮(NO)和一氧化碳(CO)之后，人们开始关注的一种新的气体信号分子。H₂S是含硫氨基酸代谢产物，生理浓度H₂S对神经系统特别是海马的功能具有调节作用，并可以调节消化道和血管平滑肌张力。作为一种气体递质，H₂S不借助任何特殊的运输工具就可以快速通过细胞膜，可以对一系列生物靶点施加生物影响，产生细胞毒性效应和细胞保护作用。实验表明，向健康人体中注入低剂量的H₂S是没有危险的。越来越多的证据表明H₂S抑制剂或者H₂S供体对各种动物模型的发炎、再灌注损伤和循环性休克具有重要的影响。

H₂S在细胞内的产生途径