[发明专利]高浓缩药物颗粒、制剂、混悬剂及其应用

说明书

本申请是中国专利申请号200980140859.X(PCT/US2009/005629)，申请日2009年10月14日，发明名称为“高浓缩药物颗粒、制剂、混悬剂及其应用”的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2008年10月15日提交的美国临时申请序列No.61/196,277以及目前悬而未决的2009年1月9日提交的美国临时申请序列No.61/204,714的权益，这些申请以其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及用于药物研究和开发的有机化学、制剂化学以及蛋白质化学。本发明的多方面提供了高浓缩药物颗粒制剂(particle formulation)、包含这种颗粒制剂的混悬制剂(suspension formulation)、包含这种混悬制剂的装置及其在治疗疾病或病症中的应用。

发明背景

包括蛋白质、肽类和多肽类的药物趋向于随时间在水溶液中降解，即它们典型地在水溶液中不稳定。由于这种化学不稳定性，所以在溶液中的药物通常不适合于长期贮存或用于提供药物延长释放的递药装置。此外，体内半衰期短的药物特别难以配制成可贮存和递送的形式。药物制剂持续存在重要缺陷，即限制其应用，特别是在其递送方法(例如皮下或静脉内注射)和以足够治疗剂量给予的能力方面。在药物制剂和递送方面需要改善以改进患者的依从性并且扩展药物的利用率。

药物不溶于、但能够混悬于其中的载体已经显示可以改善化学稳定性(例如美国专利号5,972,370和5,904,935)。此外，有益的是在活性剂显示在期望的载体中低溶解度时将有益活性剂混悬于载体。然而，混悬剂因沉降、化学不稳定性和混悬的有益活性剂的聚集性而具有不良的物理稳定性。另一个问题在于在载体中达到必需的药物浓度，例如提供延长的递送的能力。使用非水载体的问题因药物浓度增加而趋向于恶化。

已经采取了几种手段来实现以受控速率延长药物递送。例如，Brodbeck等人已经描述了可以注入期望的位置并且提供药物缓释的贮存型凝胶组合物(美国专利号6,673,767：6,468,961：6,331,311；和6,130,200)。

还描述了通过静脉内、动脉内、鞘内、腹膜内和硬膜外途径的用于递药的可植入输注泵。典型地将这种泵经手术皮下插入下腹部组织袋以便受控递药。已经描述了大量用于胰岛素递送、控制疼痛和化疗递送的系统(例如Health Services/Technology Assessment Text (HSTAT),External and Implantable Infusion Pumps,by Ann A.Graham,C.R.N.A.,M.P.H.,Thomas V.Holohan,M.D.,Health Technology Review,No.7,Agency for Health Care Policy和Research Office of Health Technology Assessment,1994年1月)。

另一种延长递送药物的手段使用渗透递送装置。可以将这种装置植入受试者以便以受控方式将药物释放预定给药期限。一般而言，这些装置通过从外部环境吸收流体并且释放对应于吸入的流体的药物量而运转。这种渗透递送系统的一个实例是(ALZA Corporation,Mountain View,CA)装置。装置是钛植入物递药系统，其使用(ALZA Corporation,Mountain View,CA)技术以通过递送醋酸亮丙瑞林控制与晚期(4期)前列腺癌相关的症状。使用装置治疗减少了受试者体内产生和循环的睾酮的量并且提供持续治疗12个月。

为了延长递药，至多一年的给药期限是理想的。这种药物在生理温度下的长期贮存提出了许多挑战。一种这类的挑战在于药物在液体制剂中可能发生沉降，这可以导致药物在药物混悬剂中的不均匀性。另一个挑战在于得到可靠地从递送装置中泵送以便延长递送的混悬制剂的能力。第三个挑战在于当由于贮存药物的可植入递送装置中可利用的典型小的体积而受到约束时，高剂量药物随时间递送的能力。例如，植入贮器一般约为25-250ul。

上述装置和制剂已经用于将药物递送给受试者。尽管这些装置已经应用于人和兽医目的，但是仍然存在对这样的制剂、给药装置和方法的需求：它们能够以期望的治疗浓度递药延长的期限并且提供在延长时间期限内的药物稳定性。本发明的高浓缩药物颗粒制剂提供了上述概括的许多挑战和问题的解决方案。本发明提供了例如在改善较长期限、依从性、可利用药物类型和药物稳定性的药物制剂和递送方面的所需改善。

发明概述