[发明专利]一种提高依诺肝素钠澄清度的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及技术领域，特别是涉及一种提高依诺肝素钠澄清度的制备方法。

背景技术

依诺肝素钠是一种低分子肝素钠盐，主要用于预防静脉血栓栓塞性疾病(预防静脉内血栓形成)，特别是预防与骨科或普外手术有关的血栓形成；治疗已形成的深静脉栓塞，伴或不伴有肺栓塞；与阿司匹林同用，治疗不稳定性心绞痛及非Q波心梗；用于血液透析体外循环中，防止血栓形成等。

依诺肝素钠通过对猪肠黏膜肝素的苄基酯衍生物进行碱解聚而获得，其基本步骤为：以猪黏膜肝素为起始原料，经肝素季铵盐制备、肝素苄酯制备、对肝素苄酯进行碱解聚，以酸中和、醇沉淀，精制、脱色，脱水干燥，得到依诺肝素钠成品。其中，在酸中和、醇沉淀后得到的依诺肝素钠中间体，其澄清度往往很差，如果不加以精制纯化，就无法达到《中国药典》2010版的澄清度要求。

现在国内仿制依诺肝素钠的厂家很多，在国内仿制除了要达到原研厂家的标准外，还必须达到或超过中国药典的基本要求。现有技术中制备依诺肝素钠粗品常用的方法是在反应釜中加入苄索氯铵，用水溶解，再向反应釜中搅拌下加入用水溶解好的并且去除掉硫酸皮肤素的肝素钠溶液，产生大量沉淀，收集肝素季铵盐沉淀。沉淀用纯化水洗涤，沉淀过滤收集、干燥。在反应釜中加入肝素季铵盐用二氯甲烷溶解。溶解后加入氯化苄反应，反应后缓慢加入醋酸钠甲醇溶液，得肝素苄酯沉淀混悬液，静置沉降,抽出上层清液，得肝素苄酯。将肝素苄酯用纯化水溶解用氢氧化钠水溶液降解，得依诺肝素钠溶液；用甲醇沉淀干燥得依诺肝素钠粗品。

依诺肝素钠属于注射剂用原料药，按照中国药典的要求，其水溶液澄清度必须为澄清，即小于0.5号浊度标准液，中国药典对此的标准比欧洲药典要严格许多。由于依诺肝素钠在反应过程中会有很多杂质产生，这些杂质会对澄清度造成影响，所以提供一种能够提高澄清度、进而提高依诺肝素钠质量的制备方法尤为必要。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中存在的技术缺陷，而提供一种收率高、安全性高的提高依诺肝素钠澄清度的制备方法。

为实现本发明的目的所采用的技术方案是：一种提高依诺肝素钠澄清度的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将依诺肝素钠粗品，放入氯化钠溶液A中溶解，得到依诺肝素钠粗品溶液，过滤；

(2)将乙醇或甲醇加入到步骤(1)中制得的依诺肝素钠粗品溶液中，得到沉淀，静置后收集沉淀；

(3)将步骤(2)收集的沉淀氯化钠溶液A溶解，将得到的依诺肝素钠粗品溶液过滤；用季铵盐检测试纸检测季铵盐浓度，若等于或小于5ppm，进行步骤(5)的操作；若季铵盐浓度大于5ppm，则进行步骤(4)的操作；

(4)重复进行步骤(2)和步骤(3)；

(5)用氯化钠溶液B溶解沉淀，用0.22微米的微孔滤膜进行过滤；

(6)将乙醇或甲醇加入到上述的依诺肝素钠粗品溶液中，静置6小时，收集沉淀；

(7)将步骤(6)得到的沉淀中加入5倍于沉淀重量的无水乙醇或甲醇，搅拌2小时，静置后取沉淀置真空干燥箱中干燥，干燥温度为60～80℃，得依诺肝素钠成品。

本发明的反应原理为采用高于3.5％(w/v)浓度的氯化钠溶解依诺肝素钠粗品，通过置换反应使已经与依诺肝素钠粗品结合的季铵盐游离出来，然后用高倍量乙醇或甲醇沉淀出依诺肝素钠，同时也稀释了体系中的季铵盐，重复此过程以达到了去除季铵盐的目的。

与现有技术相比，本发明提供的提高依诺肝素钠澄清度的制备方法具有以下有益效果：

(1)依诺肝素钠产品的澄清度好；

(2)处理方式简便易行；

(3)产品收率高。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1：

一种提高依诺肝素钠澄清度的制备方法，包括如下操作步骤：

(1)称取100g依诺肝素钠粗品，用事先配制好的4％的氯化钠溶液A1000ml溶解，使成10％(w/v)的依诺肝素钠粗品溶液，过滤；

(2)将6倍(v/v)乙醇或甲醇(乙醇或甲醇温度控制在10℃以下)加入到上述的依诺肝素钠粗品溶液中，得到沉淀沉淀，静置6小时，收集沉淀；

(3)将收集的沉淀用事先配制好的4％的氯化钠溶液A1000ml溶解，使成10％(w/v)的依诺肝素钠粗品溶液，过滤；用季铵盐检测试纸检测季铵盐浓度，若小于5ppm，就进行(5)的操作。若季铵盐浓度大于5ppm，就进行(4)的操作；