[发明专利]3,4,5-三取代异恶唑类化合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种3,4,5-三取代异恶唑类化合物及其用途(即该类化合物在制备FXR受体拮抗剂类抗高胆固醇血症中的应用)，属于药物化学和药物治疗学领域。

背景技术

高胆固醇血症是高脂血症的一种，通常所说的高脂血症主要是指血胆固醇和/或甘油三酯升高，是人体脂肪代谢异常的表现，其主要分为三类：高胆固醇血症、高甘油三酯血症和混合性高脂血症。血液中的脂蛋白包括血清胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)、高密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)和极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-c)。

随着生物医学领域的突飞猛进和各个相关领域的紧密联系使得人们对于高胆固醇血症的研究越来越明晰，陆续的找出了很多相关靶点并揭示了其作用的机理。其中法尼酯衍生物受体(Fanesoid X Receptor，FXR)作为胆固醇代谢中重要的参与核受体，为高胆固醇血症的治疗药物提供了新的靶点。

1999年，FXR经证实为胆汁酸的转录因子，所以又被称为胆汁酸受体。在经过了20余年的科研活动同时在临床上用鹅去氧胆酸(CDCA)和熊去氧胆酸(UDCA)治疗胆结石和肝部胆汁淤积症后，胆汁酸作为FXR的转录因子，最终见证了其作为信号分子的“复兴”。很多胆固醇的代谢产物，如胆汁酸(Bile acids,BA)，氧甾酮(Oxysterol)和胆甾烷酸(Cholestanoic acids)等，来源于不同分类的甾类分子，他们作为内分泌核受体和代谢类核受体的信号分子参与并介导了错综复杂的网络并最终控制脂类，类固醇和胆汁酸稳态，并涉及到葡萄糖利用，炎症以及癌症。胆固醇代谢的两条主要途径，一是经典途径，由CYP7A1为限速酶催化，中间产物为中性胆固醇，故又称中性途径(Neutral Pathway)，这一过程受到胆汁酸的负反馈调节；另一条是由CYP27A1(胆固醇27α羟化酶)催化的替代途径，因生成酸性中间产物所以又称为酸性途径(Acidic Pathway)。该途径仅占人体总胆汁酸合成的18％，并不受胆汁酸影响。

据目前的研究结果推测，胆汁酸是一个激素样信号分子，胆汁酸通过作用于他的受体FXR而在脂质代谢和胆汁酸代谢中发挥重要作用，这些证据有望使FXR成为一个新的治疗靶点，为高胆固醇血症、胆固醇性胆囊结石病、高甘油三酯血症、胆汁淤积肝病及II型糖尿病等疾病的治疗提供新的方向。未来通过对以FXR为靶标的新药开发，可成为治疗相关疾病的理想药物。

从小鼠的肝cDNA中分离出FXR后，发现胆汁酸能够结合到FXR的LBD区域，成为最早的内源性配体，比如CDCA，DCA和CA。这些天然配体的发现，为治疗肝胆管类疾病打开了新的领域。

发明内容

本发明所涉及的化合物具有全新的3,4,5-三取代异恶唑类结构，并选取与脂质代谢和胆汁酸代谢密切相关的FXR，进行的受体拮抗活性测试，活性结果显示，本发明大部分化合物对FXR都具有良好的拮抗活性，为今后进一步设计开发新型FXR受体拮抗剂类抗高胆固醇血症类药物奠定了基础。

本发明的一个目的是，提供一种3,4,5-三取代异恶唑类化合物，所述3,4,5-三取代异恶唑类化合物为式I所示化合物、或其在药学上可接受的盐：

式I中：R₁为取代的C₁～C₄的烃基，或取代的5～6元芳环基或芳杂环基、联苯基或萘基；R₂为C₁～C₄支链或直链的烷基，或3～6元的环烷基、芳环基或芳杂环基；R₃～R₇分别独立选自：氢(H)，卤素(F、Cl、Br或I)或C₁～C₃烷基中一种；

其中，所述取代的C₁～C₄的烃基的取代基选自：由羧基(曲线标记处为取代位，下同)和/或甲氧基取代的苯基或联苯基中一种；

所述取代的5～6元芳环基或芳杂环基、联苯基或萘基的取代基为

所述芳杂环基的杂原子为O、S和/或N。

本发明另一个目的在于，揭示了上述3,4,5-三取代异恶唑类化合物(式I所示化合物、其在药学上可接受的盐)的一种用途，即式I所示化合物或其在药学上可接受的盐在制备FXR抑制剂类抗高胆固醇血症的药物中的应用。

具体实施方式