[发明专利]一种抗菌素头孢母核的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于头孢菌素中间体合成技术领域，尤其涉及一种抗菌素头孢母核的合成方法。

背景技术

头孢地尼和头孢克肟均为第三代头孢菌素，头孢地尼临床主要适用于慢性支气管炎急性发作、细菌性肺炎、上呼吸道感染、皮肤及软组织感染等的治疗。头孢克肟在体外对肺炎链球菌、副流感杆菌、普通变形杆菌、肺炎克雷伯菌、多杀巴斯德菌、普罗威登菌、沙门菌属、志贺菌属、粘质沙雷菌、异型枸橼酸菌、丙二酸盐枸橼酸菌亦具抗菌活性，它具有广谱、高效、耐酶、低毒等特点。

头孢地尼和头孢克肟都是临床上广泛使用的抗感染口服药物，其合成关键母核为(6R,7R)-7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，简称AVNA。其结构式为：

AVNA是合成第三代头孢菌素头孢地尼及头孢克肟的重要起始原料，但由于抗菌素头孢母核AVNA的制备工艺尚不够完善，使得第三代头孢菌素的推广受到极大制约，因此，开发AVNA的合成工艺，并实现其工业化生产具有十分重要的意义。基于此，国内外已对其合成进行了广泛的研究，具体如下:

CN102212072公开了“采用碘化钠、GCLE(7一苯乙酰氨基-3-氯甲基4一头孢烷酸对甲氧基苄酯)为原料，得到GNVE(7-苯乙酰胺基-3-乙烯基基-4-头孢烷酸对甲氧基苄基酯)，GVNE在苯酚、乙酸的体系脱去母核4-位羧基保护剂团得到GVNA(7-苯乙酰胺基-3-乙烯基基-4-头孢烷酸)。”

Dandala，Ramesh等在Indian 2009MU01710中公开，以GVNE为原料，通过苯酚或丙酮的苯酚溶液裂解脱去母核4-位羧基保护剂团GVNA，采用固定酰化酶在碳酸氢钠/水溶液,PH控制在7.8-8.2脱去苯乙酸，用盐酸调酸PH＝3.8-4后得到AVNA。

Oh，Chang Hyeon and Cho,Jeong Hyeok在Korean 2011070523中公开，以GVNA在甲酚溶液中35-40℃反应一夜，用乙酸乙酯萃取，用小苏打，固定酰化酶在25-30℃，PH7.5-8.0反应3小时，调酸得到AVNA。

Bai，Guo-yi等在《河北大学学报》自然科学版30(4)，375-380，2010，公开了以GCLE、三苯基膦、碘化钠，片碱、甲醛为原料，在二氯甲烷、丙酮溶剂得到GVNE，GVNE在苯酚中脱去母核4-位羧基保护剂团，通过在小苏打、醋酸乙酯萃取回收苯酚得到GNVA，GVNA通过固定酰化酶反应、氨水反应得到AVNA。

Teng，Jiangbo等在《济南大学学报》自然科学版24(2)，156-158，2010，公开了以GCLE、碘化钠和溴化钠，三苯基膦、碳酸钾、甲醛为原料、在丙酮、二氯甲烷溶剂反应得到GVNE，GVNE在苯酚中45-50℃，PH6.7-7.1脱去母核4-位羧基保护剂团，通过在小苏打、醋酸乙酯萃取回收苯酚得到GNVA，GVNA通过固定酰化酶，控制PH7.5-7.9,30℃反应2小时，硫酸调酸PH＝6反应得到AVNA。

Bai,jin-long等在《合成化学》，18(1)，134-136，2010，公开了以GCLE、碘化钠，三苯基膦、片碱、甲醛为原料、在二氯甲烷溶剂反应得到GVNE，GVNE在苯酚和磷酸中45-50℃，反应1小时脱去母核4-位羧基保护剂团得到GVNA，GVNA通过在小苏打、固定酰化酶，控制PH7.5-8.0,30℃-32℃反应，硫酸调酸PH＝4反应得到AVNA。

Chao,Mingyong and Hao,Aiyou在《Organic Process Research&Development》，13(5)，924-927，2009，公开了以GCLE、碘化钠，三苯基膦、在二氯甲烷溶剂,盐酸控制PH＝3,36℃进行季磷盐反应，在加入片碱、甲醛、DMF为原料反应得到GVNE，GVNE在苯酚中45-50℃，反应12-18小时脱去母核4-位羧基保护剂团，用小苏打、醋酸丁酯萃取苯酚后得到GVNA，GVNA通过在小苏打、固定酰化酶，控制PH8.0,29℃-33℃反应，硫酸调酸到PH＝4，过滤用甲醇洗涤滤饼得到AVNA。

Wang,Qiufen等在CN101182326中公开，以GCLE、碘化钠，亚磷酸三乙酯、在THF溶剂,甲醛控温在10℃进行，通过小苏到洗涤得到得到GVNE，GVNE在二氯甲烷、吡啶-25℃-30℃，反应2小时后计入甲酚继续反应4小时脱去母核保护剂团，用碱液调到PH＝3，得到AVNA。