[发明专利]一种合成头孢呋辛酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制备领域，具体涉及头孢呋辛酸的制备方法。

背景技术

头孢呋辛酸(Cefuroxim，结构式1)，(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。

结构式1(头孢呋辛酸)：

头孢呋辛是由英国葛兰素公司研发的一个头孢类抗生素，属于二代头孢菌素，具有广谱抗菌作用，不但对革兰氏阳性球菌有较强的抗菌活性，而且对某些革兰氏阴性细菌也有很好的抗菌活性，尤其在革兰氏阳性与革兰氏阴性细菌混合感染的治疗中，更是优先选用该药物。其对细菌所产生破坏药物作用的水解酶具有高度稳定性，在临床应用中极少发生不良反应。

目前多数厂家合成头孢呋辛酸的方法中基本都采用THF或者DMC作为溶剂，即利用3-去甲酰氨基头孢呋辛酸(DDC)与CSI在多元或一元体系中，发生亲核加成反应生成氯磺酰化头孢呋辛酸，再加入纯化水，水解生成头孢呋辛酸。例如：

中国专利CN102134252A采用了3-去甲酰氨基头孢呋辛酸(DDC)定量加入到四氢呋喃溶剂中，降温至-80℃～-30℃，滴加氯磺酸异氰酸酯进行亲核加成反应生成氯磺酰化头孢呋辛酸，再加入纯化水水解制得头孢呋辛酸反应液，加入碳酸氢钠成盐后，用二氯甲烷、乙酸乙酯和四氢呋喃三元复合萃取剂萃取除去有机相，水相加盐酸酸化，再加入三元复合萃取剂萃取出头孢呋辛酸。

中国专利CN102093390A采用了3-去甲酰氨基头孢呋辛酸(DDC)定量加入到四氢呋喃溶剂中，降温至-20℃～0℃，滴加氯磺酸异氰酸酯进行亲核加成反应生成氯磺酰化头孢呋辛酸，再加入纯化水水解制得头孢呋辛酸反应液，加入碳酸氢钠成盐后，用乙酸乙酯洗涤，保留水相，然后加入盐酸酸化，析晶得到头孢呋辛酸。

中国专利CN101289456A则报道了在碳酸二甲酯这样的溶剂体系之中，利用3-去甲酰氨基头孢呋辛酸(DDC)与氯磺酸异氰酸酯进行亲核加成反应生成氯磺酰化头孢呋辛酸，加纯化水水解得到头孢呋辛酸，然后加入二氯甲烷，低温析晶得到头孢呋辛酸，所得收率较低仅为88.23％，且产品纯度低仅为98.11％。

在药物原料合成领域中，由于药品的特殊性，对产物的纯度特别敏感。一方面，杂质影响药品的稳定性，可能引起药品变质；另一方面，杂质可能带来不可预料的不良反应，对病人的治疗影响极大。特别是直接输送进入人体血液的注射剂，极其微量的杂质都可能对人体造成极大的伤害。我国现行的规定中，只有纯度达到99.0％以上的药品原料，才是合格的。努力提高原料纯度，将杂质的量降低到最低，是本领域技术人员坚持不懈的奋斗目标。

由于大规模生产的要求，合成工艺中对试剂的使用，特别是溶剂或萃取溶剂等的使用量非常大。而不同的溶剂中，毒性大小不一。在实验室研究摸索研究的阶段中，合成的量小，使用试剂的量也小，对人体造成的影响不明显。但在大规模的生产中，溶剂或萃取溶剂等的使用量非常大，且技术工人必须长期接触试剂，此时，试剂的毒性大小对人体造成的损害差别则是巨大的。努力降低每一个工艺的毒性，使工艺路线无害、绿色，也是本领域技术人员的共同奋斗目标。

再者，在大规模生产中，为了降低成本和保护环境，对反应液的回收步骤也极为重要。反应液或萃取溶剂的成分越简单，则后续的分离、回收步骤越简单，成本也越低，越有利于生产。

然而，如上所述的专利工艺所报道的合成路线中，要么使用了毒害性较大的反应溶剂，对人体健康危害严重，例如四氢呋喃；要么使用三元混合体系，例如四氢呋喃、二氯甲烷和乙酸乙酯等，造成后期处理成本高昂，从而增加了生产头孢呋辛酸的成本。

为此急待我们研究开发对环境或人较友好的反应体系和简单的生产工艺来合成头孢呋辛酸。

发明内容

针对以上工艺缺点，我们提出了一种新型的、工艺简单化的、低成本合成头孢呋辛酸的方法，在合成头孢呋辛酸的过程中，我们采用了乙酸乙酯(EA)代替THF、DMC，使用这样的反应体系来进行反应，并且不使用大量萃取剂，同样得到了高收率和高质量的头孢呋辛酸。

具体方案路线如下：

备注：四氢呋喃(THF)，乙酸乙酯(EA)，碳酸二甲酯(DMC)，3-去甲酰氨基头孢呋辛酸(DDC)，氯磺酸异氰酸酯(CSI)，头孢呋辛酸(CXM)。