[发明专利]一种晶习和粒度可控的琥乙红霉素的结晶方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化合物的制备方法，特别涉及一种琥乙红霉素的结晶方法。 

背景技术

琥乙红霉素属大环内酯类抗生素。英文名ErythromycinEthylsuccinate，中文别名：红霉素琥乙酯、红霉素琥珀酸酯、琥珀酸乙酯红霉素、乙琥红霉素，结构式如下： 

琥乙红霉素为红霉素的琥珀酸乙酯，在胃酸中较红霉素稳定。对葡萄球菌属(耐甲氧西林菌株除外)、各组链球菌和革兰阳性杆菌均具抗菌活性。奈瑟菌属、流感嗜血杆菌、百日咳鲍特氏菌等也对本品敏感。本品对除脆弱拟杆菌和梭杆菌属以外的各种厌氧菌亦具抗菌作用。对军团菌属、胎儿弯曲菌、某些螺旋体、肺炎支原体、立克次体属和衣原体属也有抑制作用。本品系抑菌剂，但在高浓度时对某些细菌也具杀菌作用。本品可透过细菌细胞膜，在接近供位(P位)与细菌核糖体的50S亚基形成可逆性结合，阻断转移核糖核酸(t-RNA)结合至“P”位上， 同时也阻断多肽链自受位(“A”位)至“P”位的位移，从而抑制细菌蛋白质合成。常用药物制剂有颗粒剂、片剂、胶囊制品等。 

琥乙红霉素是由红霉素或其盐和琥珀酸单乙酯酰卤反应制得的抗生素。白色结晶性粉末，无臭，无味，熔点109～110℃。有引湿性。易溶于甲醇、乙醇、丙酮、苯和氯仿，略溶于乙醚，难溶于水。 

晶习一般指晶体外观的整体状态，是晶体的内部结构和形成时物理化学条件的综合反映；晶体的粒度不均匀，粒度小易团聚，流动性差，不利于制剂过程，且易包埋杂质，对产品质量有显著影响。 

CN102659880A公开了一种琥乙红霉素结晶水合物及其制备和用途，该水合物具有较少的吸湿性、较好的存储稳定性，其制备方法主要采用反应后分离得到的琥乙红霉素粗品经过乙醇和水重结晶，异丙醇和水重结晶，丙酮和水重结晶，异丙醇、丙酮和水重结晶，乙醇、丙酮和水重结晶的方法得到，但该专利未提及结晶工艺以及结晶工艺对晶体晶习及粒度分布的影响。目前已经工业化的琥乙红霉素原料普遍存在产品粒度较小且分布不均匀，片状晶体易聚结等问题，质量虽能符合中国药典标准要求，但不易达到欧洲药典标准，无法满足医药行业进一步提高原料及制剂质量的需求。 

如何得到一种晶习和粒度可控的琥乙红霉素结晶，使其粒度均匀、不易团聚、流动性好成为本领域工作人员的目标。 

发明内容

本发明为得到一种性能优良的琥乙红霉素结晶，对结晶工艺进行了系统研究，最终得到一种长棒状晶习、粒度分布均匀的琥乙红霉素结晶产品，有关物质显著降低，符合欧洲药典标准要求。 

为此，本发明提供一种晶习和粒度可控的琥乙红霉素结晶方法，所述方法步骤如下： 

1)红霉素或其盐和琥珀酸单乙酯酰卤在四氢呋喃溶液中反应，反应完成后得到包括琥乙红霉素和四氢呋喃的反应混合液； 

2)在搅拌的条件下，向反应混合液中加水，降温，直到结晶析出； 

3)过滤，干燥即得琥乙红霉素结晶。 

其中，步骤1)中，反应后的反应混合液的温度控制为40℃；其中，步骤2) 中，控制搅拌速率在250～400rpm，通过结晶器盘管多个进料口流加溶析剂水，水的初始加入体积与琥乙红霉素四氢呋喃反应混合液的体积之比为1～1.1:1，随后采用两步阶梯程序降温方式使晶体析出，第一步在继续加水溶析的同时将反应液温度从40℃降到35℃，溶析结束；第二步将反应液温度从35℃降温至20℃，整个琥乙红霉素结晶时间控制在1～2小时，整个结晶过程溶析剂水的加入总量与琥乙红霉素四氢呋喃反应混合液的体积之比为2～8：1。所得晶体为长棒状晶习，主粒度100～180μm，粒度分布呈现单峰分布。 

2、根据权利要求1所述的结晶方法，其特征在于，其中，步骤3)中，所述干燥可采用常压干燥，减压干燥。 

通过本发明的上述方法得到的琥乙红霉素结晶具有规则的长棒状晶习，且晶体粒度分布集中，质量显著提高。即所得晶体为长棒状晶习，主粒度100～180μm，粒度分布呈现单峰分布。 

本发明的结晶方法是在现有技术的基础上经过筛选获得的，研究过程具体如下：