[发明专利]一种埃索美拉唑钠多晶型化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及埃索美拉唑钠多晶型化合物，尤其涉及了一种埃索美拉唑钠多晶型化合物及其制备方法。

背景技术

埃索美拉唑钠，化学名称为S-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑钠。

其结构式为：

埃索美拉唑，商品名耐信(Nexium)，是奥美拉唑的S-旋光异构体。奥美拉唑是全球首个异构体质子泵抑制剂(PPI)，通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃酸分泌，是治疗消化性溃疡、胃食管反流病等酸相关疾病的首选药物，其治疗酸相关疾病的疗效已得到了一致认可。埃索美拉唑相比于奥美拉唑具有更高的生物利用度和更一致的药代动力学，使到达质子泵的药物增加，抑酸效果优于其他PPI。经大量临床实验和药物研究证实：埃索美拉唑维持胃内pH>4的时间更长，抑酸效率更高，疗效优于前两代PPI，个体差异小。

虽然口服埃索美拉唑能获得良好临床效果，但是在某些患者，如吞咽困难、呕吐、急性上消化道出血及外科大手术恢复期患者，口服成为一种不可行的给药途径时，静脉给药途径就成为必然的选择。因此，注射用埃索美拉唑钠适用于需要使用PPI却无法通过口服途径给药的患者。注射用埃索美拉唑钠需要以高纯度、高质量稳定性的埃索美拉唑钠作为原料，因此埃索美拉唑钠的结晶纯化工艺非常重要。目前有很多文献报道埃索美拉唑钠的结晶纯化工艺。

阿斯利康公司公布了埃索美拉唑钠的合成方法，包括最后的结晶纯化步骤，但文献中的方法所得产品纯度只有95.2％，未能达到原料药的质量要求。

专利WO03089408中给出了两种埃索美拉唑钠的纯化方法，一种是用乙腈加热洗涤埃索美拉唑钠粗品，然后过滤烘干；另外一种是用丙酮-氯化钠水溶液混合溶剂加热洗涤埃索美拉唑钠粗品。这两种纯化方法，在其操作过程中，都没有粗品的溶解—再析出过程，纯化效果差，粗品中氧化杂质(磺化物)的含量在0.2％，未达到原料药杂质小于0.1％的质量要求。

文献CN200980126581中公开了高纯度埃索美拉唑钠的制备方法及两种新晶型。但是其原料S-奥美拉唑要求纯度很高，至少达到99.0％，否则不能保证残留杂质在纯化步骤中去除，因此应用范围有限。

以上方法获得的晶型存在单个杂质含量很难达到0.1％以下、溶剂残留很难符合药典要求、产品质量稳定性不好等缺陷。

综上所述，本领域内尚无适合生产、产品质量好且质量稳定的注射用埃索美拉唑钠的多晶型化合物及制备方法。

发明内容

本发明针对现有技术不能生产高纯度、质量稳定的适用于注射用的埃索美拉唑钠化合物，提供了一种高纯度、质量稳定的适用于注射用的埃索美拉唑钠多晶型化合物及其制备方法。

为了解决上述技术问题，本发明通过下述技术方案得以解决：

一种埃索美拉唑钠多晶型化合物，该晶体的X射线衍射分析图在6.56度的2θ处有特征衍射峰。X射线衍射分析图在6.56度的2θ处出现显著的特征衍射峰，其余曲线无显著峰，表明埃索美拉唑钠出现新的结晶结构，即新的晶型。

作为优选，该晶体的X射线衍射分析图在15.85、19.65、21.37、22.74度的2θ处有特征衍射峰。

作为优选，该晶体的含水量≤2.0％。产物含水量低，能避免该晶体被水解，产品质量稳定。

制备一种埃索美拉唑钠多晶型化合物的方法，包括如下步骤：

步骤1：将105～110重量份的埃索美拉唑溶解于504～528重量份的乙腈中，升温至40～50℃加入19.5～20.4重量份的质量分数为50％氢氧化钠溶液保温反应30～36h；

步骤2：将步骤1中的反应产物降温至15～25℃，搅拌1～1.5h，放料离心，留滤饼，甩干，45～55℃干燥8～10h，获得埃索美拉唑钠粗品；

步骤3：称取60～75重量份的步骤2中获得的埃索美拉唑钠粗品，溶解于250～425重量份的良溶剂中，加入2.5～4.25重量份的活性炭，搅拌，过滤，滤液减压蒸除部分良溶剂，至剩余体积为原体积的30～60％，加入450～630重量份的不良溶剂；

步骤4：将步骤3的反应体系降温至0～10℃，搅拌析晶1～1.5h，离心，留滤饼，甩干，40～50℃真空干燥12～14h，得埃索美拉唑钠多晶型化合物；

其中，良溶剂为甲醇或乙醇中的任一种，或甲醇和乙醇的混合物，不良溶剂为乙酸乙酯、丙酮、异丙醇、正丙醇中的一种。