[发明专利]一种维达列汀有关物质A的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种维达列汀有关物质A的合成方法。

背景技术

糖尿病是一种严重困扰全球的慢性疾病，据不完全统计，全世界已存在21.3亿糖尿病患者。预计到2025年，全球将会有31.5亿糖尿病患者。因此，对糖尿病药物的相关研究和开发具有重要的理论意义和实用价值。

维达列汀（Vildagliptin），化学名：（S）-1-[[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基] -2-氰基四氢吡咯烷，是一种具有竞争性、可逆性、选择性二肽基肽酶（DPP-IV）抑制剂，可用来治疗II-型糖尿病，单独使用或与二甲双胍等抗糖尿病药物联用均可有效控制血糖。最早于2008年2月获得批准正式在欧洲上市。为了提高原料药的质量，研究合成过程中的有关物质具有重大意义。

在合成维达列汀的工艺中，若酰胺脱水不彻底，与3-氨基-1-金刚烷醇发生反应，易产生关键杂质A，化学名为：（S）-1-[[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基] -2-酰胺四氢吡咯烷，结构如下：

                                                

发明内容

解决的技术问题：本发明公开了一种维达列汀有关物质A的合成方法，包含以下步骤：将化合物I与化合物II在一定条件下反应，得到目标化合物TM。

反应过程如下：

 

技术方案：将化合物II溶于溶剂中，添加一定量的催化剂和缚酸剂，冰水浴冷却至0~5 ℃，滴加包含化合物I的溶剂，滴毕后冰水浴继续搅拌，一段时间后室温反应，TLC跟踪反应进程，反应完毕后过滤除去不容物，滤液旋转蒸发得到白色或类白色固体，重结晶得到目标化合物TM。

上述步骤中所选催化剂为碘化钾。用量为目标化合物I与催化加摩尔比大于1:1，优选1:0.01~0.5。

上述步骤中所选缚酸剂为有机碱、无机碱中的一种或几种，优选三乙胺、碳酸钾、碳酸钠中的一种或几种。无机碱用量为化合物I与催化剂摩尔比小于1:1，更佳的为1:2~4。

上述反应中化合物I为合成维达列汀中间体，化学名为：（S）-1-氯乙酰基-2-酰胺四氢吡咯烷。化合物I和化合物II的摩尔比为1:1~2，优选1:1~1.5。

上述反应中所用的溶剂为卤代烃或醚类，优选二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、四氢呋喃中的一种或几种。

上述反应中所述滴毕后冰水浴搅拌反应时间为0~5 h，优选1~3 h。

上述反应中所述室温为15~35 ℃。

上述反应中所述重结晶的溶剂为乙酸乙酯、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、异丙醇、异丙醚或甲基叔丁基醚中的一种或几种。

本发明所用的试剂和原料均市售可得。

有益效果：本发明的有益效果在于提供一种维达列汀有关物质A的合成方法，为维达列汀工艺开发和优化，以及分析方法的建立提供理论依据。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明公开的内容后，本领域技术人员可以对本发明作各种修改，这些等价形式的改动同样落于本申请所赋权利要求书所限定的范围。

实施例1

反应方程式

 

准确称取1.9 g 化合物II、4.7 g碳酸钾、0.3 g碘化钾于100 mL三口烧瓶中，并添加30 mL THF，控温0-5 ℃，滴加20 mL  2.7 g 化合物I的THF溶液，约30 min滴毕；冰浴搅拌反应 2 h；移除冰水浴，室温继续搅拌反应；TLC跟踪反应进程（展开剂三氯甲烷：甲醇体积比1:1，碘显色），反应完毕后过滤除去不溶物，滤液旋蒸，除去溶剂，得到3.5 g类白色固体，乙酸乙酯重结晶得到3.1g白色或类白色目标化合物TM；收率：68 %。

MS（+1）：321.3 。

¹HNMR：(DMSO-D6, 300 MHz): δ 4.2 (t, 1 H)， 3. 43 (m, 2H)，3.39 (s, 2H)， 2.1 1 (d, 4H), 1 .84 (m, 4H)，1 .42 (m, 12H)。

实施例2

反应方程式