[发明专利]一种制备富马酸泰诺福韦酯低熔点晶型的方法

说明书

技术领域

本发明是涉及一种制备富马酸泰诺福韦酯低熔点晶型的方法，具体说，是涉及一种制备富马酸泰诺福韦酯晶型A的方法，属于药物化学技术领域。

背景技术

富马酸泰诺福韦酯(简称“TDF”)的化学名称为：(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(异丙氧羰基氧甲基)酯富马酸盐(1：1)，其化学结构式如下所示：

富马酸泰诺福韦酯(商品名为Viread)是美国吉利德(Gilead)公司开发的一种核苷酸类抗病毒药，于2001年10月29日经美国FDA批准以商品名Viread在美国首次上市。由于治疗效果确切，适用性好，剂量合适，是多个治疗指南推荐使用的一线抗HIV药物。FDA公示富马酸泰诺福韦酯(1：1)存在高熔点(mp：115～118℃)和低熔点(mp：112～114℃)两种晶型，且这两种晶型在溶解度上没有差别，两者的生物利用度也没有差别。CN1264387A公开了高熔点晶型的X-射线粉末衍射(XRPD)特征峰(2θ)：4.9，10.2，10.5，18.2，20.0，21.9，24.0，25.0，25.5，27.8，30.1，和30.4±0.2°，以及差示量热扫描(DSC)特征峰：约118.3℃处有特征峰，起始处约116.1℃。CN1264387A还公开了高熔点晶型的制备方法，该方法是将反应得到的油状泰诺福韦酯在45～55℃溶解在富马酸的异丙醇溶液中，通过降温析晶、过滤、再用乙酸异丙酯和丁醚的混合溶剂洗涤、干燥，得到高熔点的富马酸泰诺福韦酯产品。CN101066980A公开了低熔点晶型(该专利中称为晶型A)的X-射线粉末衍射(XRPD)特征峰(2θ)：5.1，7.0，10.7，11.9，12.9，13.7，15.2，15.6，16.4，19.0，20.3，21.5，22.3，25.5，26.0，27.4，30.7和31.1±0.2°，以及差示量热扫描(DSC)特征峰：约113.1℃处有特征吸热峰。CN101066980A还公开了该晶型的制备方法：将其它晶型的富马酸泰诺福韦酯原料溶解于无水乙醇中，再滴加大量的反溶剂乙醚，通过降温析晶、过滤、再用无水乙醇和乙醚的混合溶剂洗涤，真空干燥，从而得到该低熔点晶型(晶型A)的富马酸泰诺福韦酯产品。

从以上现有技术看，制备低熔点的富马酸泰诺福韦酯产品是采用将富马酸泰诺福韦酯溶解于一种溶剂中，然后加入另一种反溶剂结晶。该方法存在的问题是该结晶过程需要两种溶剂，工业上不利于溶剂回收再利用，不仅环境污染严重，且能耗大；另外，所需反溶剂量大、收率不高、导致生产成本较高；加入反溶剂需要增加更多的设备，且滴加反溶剂时需控制温度导致操作繁琐，不易控制。因此，现有的制备富马酸泰诺福韦酯低熔点晶型的方法不适合工业化生产要求。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明旨在提供一种制备富马酸泰诺福韦酯低熔点晶型的方法，以实现简单操作、低成本、高收率制备富马酸泰诺福韦酯低熔点晶型，满足工业化生产要求。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种制备富马酸泰诺福韦酯低熔点晶型的方法，包括如下步骤：

A0)将非低熔点的富马酸泰诺福韦酯加入酯类溶剂中，其中：1克非低熔点的富马酸泰诺福韦酯加入1～20mL酯类溶剂，加热至35℃～回流温度，搅拌使溶解；

B0)对所得溶液进行降温析晶，降温速率控制在1～40℃/小时，降温至-10℃～25℃；

C0)保温搅拌，过滤，干燥，即得到富马酸泰诺福韦酯低熔点晶型。

一种制备富马酸泰诺福韦酯低熔点晶型的较优方法，包括如下步骤：

A1)将非低熔点的富马酸泰诺福韦酯加入酯类溶剂中，其中：1克非低熔点的富马酸泰诺福韦酯加入3～10mL酯类溶剂，加热至50℃～回流温度，搅拌使溶解；

B1)对所得溶液进行降温析晶，降温速率控制在2～20℃/小时，降温至0～15℃；

C1)保温搅拌，过滤，干燥，即得到富马酸泰诺福韦酯低熔点晶型。

一种制备富马酸泰诺福韦酯低熔点晶型的最优方法，包括如下步骤：

A2)将非低熔点的富马酸泰诺福韦酯加入酯类溶剂中，其中：1克非低熔点的富马酸泰诺福韦酯加入5～7mL酯类溶剂，加热至回流，搅拌使溶解；

B2)对所得溶液进行降温析晶，降温速率控制在10～15℃/小时，降温至5～10℃；

C2)保温搅拌，过滤，干燥，即得到富马酸泰诺福韦酯低熔点晶型。