[发明专利]一种精品达肝素钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药和化学领域中的一种药用化学药品的制备，具体涉及一种高质量的精品达肝素钠的制备方法。

背景技术

达特肝素钠是一种低分子肝素钠盐，达特肝素钠为低分子量的肝素，适用于血液透析的预防凝血和深静脉血栓的治疗；不稳定型冠状动脉疾病；预防与手术有关的血栓形成。于1996年被FDA批准用于预防进行了髋关节置换术或进行了腹腔手术患者深度静脉栓塞的发生。也用于与阿司匹林同时应用，以预防不稳定型心绞痛患者局部缺血性心脏并发症和非Q波心肌梗塞的发作。临床研究的数据显示，达特肝素对老年患者的疗效及安全性与年轻患者无总体差别。

与普通肝素比，达特肝素在药理学和药代动力学方面都有诸多优势，包括：可预测抗凝效果；高生物利用度和长的血浆半衰期；每日皮下注射1～2次，根据体重计算的恒定剂量，无需监测；剂量可靠，安全性好等。

目前国内在达特肝素钠的纯化技术上主要有离子交换层析法，分子排阻法，以及超滤等方法。离子交换层析与分子排阻法得到的达特肝素钠虽然产品质量较高，但操作步骤繁琐，纯化周期长，成本高，仅适用于少量的达特肝素钠进行纯化，无法实现工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种精品达肝素钠的制备方法，采用本发明方法得到的达肝素钠精品，其质量明显高于EP现行版药典标准，且肝素收率明显提高，方法简单易行。此外，该方法生产用时少，条件温和，成本低，适宜工业化生产，具有重要的应用前景。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现：

一种精品达肝素钠的制备方法，该制备方法包括以下步骤：

①降解：将肝素钠溶解并降解，得到肝素钠降解液；

②还原：将肝素钠降解液用还原剂进行还原，得到还原液；

③酒精沉淀：

S1：按还原液的重量∶酒精体积＝1∶0.5～1的比例加入酒精，在温度0～30℃下搅拌，静置，收集沉淀物得到一次沉淀物；

S2：用注射用水将S1中所收集的一次沉淀物溶解，此溶液即为一次酒精沉淀溶解液；

S3：按S2中所用注射用水体积∶酒精体积＝1∶0.5～1的比例向一次酒精沉淀溶解液中加入酒精，在温度0～30℃下搅拌，静止，收集沉淀物得到二次沉淀物；

S4：用注射用水将S3中所收集的二次沉淀物溶解，此溶液即为二次酒精沉淀溶解液；

④超滤：将二次酒精沉淀溶解液用截留分子量为10000的超滤膜进行超滤，控制超滤机进口压力不超过0.2Mpa，出口压力不超过0.15Mpa；

在内液浓缩到大于原体积的70％，且小于原体积的90％时，控制超滤机进口压力在0.3～0.4Mpa，出口压力在0.25Mpa～0.35Mpa；

在内液浓缩到大于原体积的50％，小于原体积的70％时，控制超滤机进口压力在0.4～0.5Mpa；

在内液浓缩到原体积的45％时，停止超滤；

⑤除菌：将停止超滤后的超滤内液进行除菌处理；

⑥冻干：将超滤内液在-40～-30℃下冻干，得到精品达肝素钠。

进一步优选地，步骤①中所述的降解的具体方法为：用注射用水将肝素钠全部溶解，调节PH至2.0～6.0，在31～70℃下加入亚硝酸钠，该亚硝酸钠为肝素钠重量的0.5～1％，室温搅拌，得到肝素钠降解液。

进一步优选地，步骤①中用注射用水将肝素钠全部溶解后用盐酸或醋酸调节PH至3.1～6.0。

进一步优选地，步骤②中所述的还原方法为：向肝素钠降解液中加入氢氧化钠或氢氧化钾溶液至pH为7.2～11.5终止降解反应，再加入还原剂还原2～4小时，然后调节PH至6.0～8.0，即得到还原液，所述还原剂的量为肝素钠重量的1～5％，该还原剂为硼氢化钠或亚硫酸氢钠。

进一步优选地，所述还原剂为硼氢化钠。

进一步优选地，优选向肝素钠降解液中加入氢氧化钠溶液至pH为7.2～11.5终止降解反应。

进一步优选地，步骤③中的S3中所述的注射用水体积∶酒精体积＝1∶0.5～0.7。

进一步优选地，步骤⑤中所述的除菌处理为除菌过滤。

本发明提供了一种精品达肝素钠的制备方法，其主要具有的有益效果为：

本发明通过两次酒精沉淀再采用截留量为10000的超滤膜进行纯化得到了完全符合使用要求的高质量高纯度的达肝素钠，其成品质量明显高于EP现行版药典标准，且肝素收率明显提高，方法简单易行。