[发明专利]ALK抑制剂克唑替尼及其类似物或盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗癌药物的合成方法，尤其涉及一种ALK抑制剂克唑替尼及其类似物或盐的制备方法。

背景技术

克里唑替尼(crizotinib),化学名为3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-氨基吡啶，是一种高活性的ALK/c-Met抑制剂，目前临床上主要用于治疗ALK阳性局部晚期或转移的非小细胞肺癌。

现有克唑替尼的生产工艺，首先是由从2,6-二氯-3-氟苯乙酮经不对称还原或则还原后拆分所得的(1S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇与3-羟基-2-硝基吡啶经Mitsunobu反应得(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶，再经催化还原、溴代反应、Boc保护、Suzuki偶联、去保护基、等八步反应完成。该合成路线较长、反应收率偏低，提高了克唑替尼的生产成本。

发明内容

发明目的：本发明的目的是提供一种能缩短反应路线、提高收率的ALK抑制剂克唑替尼或其类似物或其盐的制备方法。

技术方案：本发明所述的ALK抑制剂克唑替尼的制备方法，包括如下步骤：

(1)2-硝基取代吡啶与硼酸或硼酸酯A1偶联生产中间体(I)

其中，R1、R2均代表氢原子或者卤素原子，所述卤素原子为氟、氯、溴或碘原子，R3代表N-保护基或者叔丁基羰基，R4代表氢原子或者烷基；

(2)(I)与(R)-取代苯乙醇发生取代反应生产中间体(II)

其中，X、Y、Z均代表氢原子或者卤素原子；

(3)中间体(II)与还原剂A3反应生成中间体(III)

(4)中间体(III)与酸A4在溶剂中反应得到最终产物克唑替尼

步骤(1)中控制的反应条件为：温度为25-120℃，使用钯催化剂，使用极性溶剂，使用碱性溶液，反应时间为1-12h。所述钯催化剂为四(三苯基膦)钯或醋酸钯；所述溶剂为DMF、DMSO或水；所述碱性溶液为碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液、磷酸钾或磷酸氢钾水溶液。

步骤(2)中控制的反应条件为：温度为40-150℃；使用DMF、DMSO或叔丁醇作溶剂；使用氢化钠或者叔丁醇钾作碱；反应时间为4-16h。所述(R)-取代苯乙醇为2，6-二氯-3-氟苯乙醇。

步骤(3)中控制的反应条件为：温度为25-80℃；所述还原剂A3为金属粉末或氢气；使用钯碳或者兰尼镍作催化剂；反应时间为4-12h。所述金属粉末为铁粉或者锌粉。

步骤(4)中控制的反应条件为：温度为25-40℃；所述酸A4为三氟醋酸或者盐酸；所述溶剂为二氯甲烷或水；反应时间为4-12h。

本发明所述ALK抑制剂克唑替尼盐的制备方法，所述盐为克唑替尼盐酸盐或克唑替尼三氟醋酸盐。

有益效果：本发明与现有技术相比，其显著优点为：首先，本发明方法的合成步数较现有克唑替尼合成路线步数减少，从起始原料到最终产物只有四步化学反应；其次，通过本发明方法制备的克唑替尼总收率显著提高，可以达到35％左右，而现有方法的收率只有10％左右；同时，本发明方法直接使用(R)-构型的苯乙醇、例如(R)-2，6-二氯-3-氟苯乙醇作为原料，有利于原料的充分利用，而现有克唑替尼的合成工艺都需用到(S)-构型的苯乙醇为原料，而该化合物需从2，6-二氯-3-氟苯乙醇消旋体进行手性拆分得到(S)-构型的苯乙醇和(R)-构型的苯乙醇，而拆分的(R)-构型的2，6-二氯-3-氟苯乙醇除非转化为(S)-构型的2,6-二氯-3-氟苯乙醇，否则不能得到很好利用；最后，本发明适用于工业化生产。

附图说明

图1为本发明终产物的高效液相色谱图；

图2为本发明终产物的质谱图；

图3为本发明的终产物核磁共振氢谱图。

具体实施方式：

下面对本发明的技术方案作进一步说明。

实施例1：

步骤1：1-(4’-N-Boc)-1’--哌啶-3-(3”-氟-2”-硝基)-5”-吡啶吡唑的制备