[发明专利]千层纸素A及其前体药物作为儿茶酚类药物增效剂的应用

说明书

技术领域

本发明属医药技术领域，具体涉及一种千层纸素A及其前体药物作为儿茶酚类药物增效剂的应用。

背景技术

儿茶酚类化合物具有多种药理活性，在炎症、癌症、神经递质传导、高血压以及糖尿病等多种疾病的治疗中发挥重要的作用。例如儿茶酚类药物左旋多巴作为多巴胺的前药来补充帕金森症(PD)患者脑中多巴胺的不足，多巴胺替代疗法是治疗帕金森症最有效的手段【EurNeurol.2009；62:1-8】。值得注意的是，左旋多巴只有到达大脑才能发挥作用，但由于其在外周组织中极易被儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)、以及磺基转移酶(SULT)等Ⅱ相酶所代谢，单独使用时几乎没有药效，其中COMT酶介导的甲基化是儿茶酚类药物代谢的一条重要代谢途径。国内外临床研究已证实左旋多巴与COMT酶抑制剂联用能显著增强左旋多巴的疗效【PharmacolRev.1999；51:593-628】。开发安全高效的COMT酶抑制剂作为儿茶酚类药物的增效剂具有重要意义。

大量国内外研究认为儿茶酚基团是COMT酶抑制剂所必需的药效基团[CNSDrugReviews,2007；13(3):352–379]，但具有儿茶酚基团的化合物通常容易被COMT、UGT、SULT等Ⅱ相酶所代谢，具有消除迅速、生物利用度低、半衰期短等不良的ADME性质。为了增强COMT酶抑制剂的抑制能力和代谢稳定性，儿茶酚的邻位常常会引入硝基等吸电子基团，但硝基会在CYP等氧化酶作用下形成高反应活性的醌亚胺结构，进而同生物大分子结合产生严重的生物激活毒性(ChemResToxicol.2003；16(2):123-8.)。目前，已上市的COMT酶抑制剂(如托卡朋、恩托卡朋)在体内的抑制活性偏低、代谢半衰期短、连续使用易引发肝、肾毒性等诸多缺陷，长期使用会引发严重的不良反应【Neurology2004；62:39-46】。

发明人前期研究发现儿茶酚类黄酮化合物具有较好的COMT酶抑制活性，但其透膜能力较差，导致其口服生物利用度不佳。在此基础上，通过对系列化合物的结构-COMT抑制活性及结构-ADME属性研究发现6-甲氧基黄芩素(千层纸素A)虽然不具有儿茶酚基团，但仍具有较好的COMT酶抑制活性且其透膜能力得到明显改善。在此基础上，对千层纸素A进一步通过化学衍生形成前体药物，使其体内代谢半衰期得以延长，克服了黄酮儿茶酚类化合物在成药性上的缺陷，因而具有良好的口服成药前景。

发明内容

本发明针对已有儿茶酚类药物增效剂(如左旋多巴增效剂)存在的多种缺陷(体内抑制活性偏低、代谢迅速、连续使用易引发肝、肾毒性等)，在前期工作的基础上，通过系列化合物的结构-药效、结构-安全性、结构-ADME属性的多维属性评估和优化，研发了上述新型儿茶酚类药物的增效剂，该类增效剂具有安全、高效、口服吸收好等成药特征。

本发明提供了一种千层纸素A及其前体药物，该类化合物作为儿茶酚类药物增效剂，具有如下结构通式：

其中，R为氢、羧酸酯及葡萄糖醛酸等取代基。

所述羧酸酯为乙酸酯，丙酸酯，丁酸酯及其他烷基酯中的任意一种。

所述千层纸素A及其前体药物，其作用靶点为COMT酶，上述任意一种或几种化合物均可强效抑制人及哺乳动物外周分布的COMT酶，进而减缓该酶对儿茶酚类药物的代谢，提高儿茶酚类药物的血药浓度和持效时间。

所述千层纸素A及其前体药物在结构上不同于已报道的典型COMT酶抑制剂(均具有儿茶酚结构)，其并不具有儿茶酚结构，且在抑制类型上也并非竞争性抑制，而呈现出混合型抑制的特征。

本发明还提供了千层纸素A及其前体药物作为儿茶酚类药物增效剂的应用，上述千层纸素A及其前体药物中的一种或几种化合物均可与左旋多巴按一定比例混合后做成药物组合物并用于帕金森病的治疗。

千层纸素A或其前体药物与左旋多巴合用的摩尔比为1/5～10:1，优选摩尔比为1～5:1。

本发明提供千层纸素A及其前体药物作为儿茶酚类药物增效剂的应用，任意一种或几种化合物还可与其它儿茶酚类药物按照一定比例混合后做成药物组合物。如与甲基多巴做成药物组合物用于高血压症的治疗；与β受体激动剂异丙肾上腺素做成药物组合物用于支气管哮喘症的治疗。

上述药物组合物可采用各种药用口服剂型，如普通片剂、缓释片、胶囊剂、滴丸等口服剂。

本发明涉及的新型左旋多巴增效剂，具有如下四大优点：