[发明专利]GnRH类似物-细胞毒分子缀合物、其制备方法及用途

权利要求书

1.下述化合物、其立体异构体、溶剂合物或其无生理毒性的盐，其选自以下化合物：

1、(R1)Glp-His-Trp-Ser-Tyr-D-Lys(R2)-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂；

4、(R1)Glp-His-Trp-Ser-Tyr-D-Lys(R5)-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂；

9、(R10)D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(L-Hor)-D-Aph(R2)-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH₂；

10、(R10)D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(L-Hor)-D-Aph(R3)-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH₂；

11、(R10)D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(L-Hor)-D-Aph(R4)-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH₂；

12、(R10)D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(L-Hor)-D-Aph(R5)-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH₂；

16、(R10)D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(L-Hor)-D-Aph(R9)-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH₂；

17、(R2)D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(L-Hor)-D-Aph(R11)-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH₂；

18、(R3)D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(L-Hor)-D-Aph(R11)-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH₂；

19、(R4)D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(L-Hor)-D-Aph(R11)-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH₂；

20、(R5)D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(L-Hor)-D-Aph(R11)-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH₂；

24、(R9)D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(L-Hor)-D-Aph(R11)-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH₂；

29、(R9)D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(L-Hor)-D-Aph(R9)-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH₂；

其中R1-R5以及R9-R11对应修饰基团如下：

a、b1和b2分别代表如下基团：

2.药物组合物，其含有权利要求1的化合物、其立体异构体、溶剂合物或其无生理毒性的盐，以及可药用载体或赋形剂。

3.权利要求1的化合物、其立体异构体、溶剂合物或其无生理毒性的盐的制备方法，其包括以下步骤：

(1)6位氨基酸修饰：按照固相合成Boc、Fmoc交叉保护策略从C端向N端合成肽序列至6位氨基酸，20-50％哌啶/DMF溶液脱除6位氨基酸侧链氨基上的Fmoc保护基，加入修饰单元对甲苄基保护的巯基丙酸、DIC、HOBT，反应4个小时后茚三酮检测，反应完全后，继续依次完成氨基酸的缩合，肽序列完成后，无水HF裂解肽树脂，10-30％醋酸水溶液溶解，冷冻干燥后得粗肽，中压色谱纯化得纯品；(2)肽序列以硫醚键与小分子修饰的紫杉醇的偶联：将纯化后的肽序列与小分子修饰的紫杉醇在50％的乙腈/水溶液中，室温搅拌反应,反应完全后，中压制备色谱纯化得纯品；或者，

肽序列以二硫键与小分子修饰的紫杉醇的偶联：将纯化后的肽序列与小分子修饰的紫杉醇在DMSO中，室温搅拌反应,反应完全后，中压制备色谱纯化得纯品。