[发明专利]GnRH类似物-细胞毒分子缀合物、其制备方法及用途有效

专利信息
申请号: 201410293274.4 申请日: 2014-06-26
公开(公告)号: CN105198966B 公开(公告)日: 2019-06-21
发明(设计)人: 刘克良;周宁;马永涛;王晨宏;冯思良 申请(专利权)人: 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
主分类号: C07K7/23 分类号: C07K7/23;A61K31/337;A61K47/64;A61P35/00;A61P35/02;C07K1/107;C07K1/06;C07K1/04
代理公司: 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 11038 代理人: 杜仙
地址: 100850*** 国省代码: 北京;11
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摘要:
搜索关键词: gnrh 类似物 细胞 分子 缀合物 制备 方法 用途
【权利要求书】:

1.下述化合物、其立体异构体、溶剂合物或其无生理毒性的盐,其选自以下化合物:

1、(R1)Glp-His-Trp-Ser-Tyr-D-Lys(R2)-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2

4、(R1)Glp-His-Trp-Ser-Tyr-D-Lys(R5)-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2

9、(R10)D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(L-Hor)-D-Aph(R2)-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH2

10、(R10)D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(L-Hor)-D-Aph(R3)-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH2

11、(R10)D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(L-Hor)-D-Aph(R4)-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH2

12、(R10)D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(L-Hor)-D-Aph(R5)-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH2

16、(R10)D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(L-Hor)-D-Aph(R9)-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH2

17、(R2)D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(L-Hor)-D-Aph(R11)-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH2

18、(R3)D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(L-Hor)-D-Aph(R11)-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH2

19、(R4)D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(L-Hor)-D-Aph(R11)-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH2

20、(R5)D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(L-Hor)-D-Aph(R11)-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH2

24、(R9)D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(L-Hor)-D-Aph(R11)-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH2

29、(R9)D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(L-Hor)-D-Aph(R9)-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH2

其中R1-R5以及R9-R11对应修饰基团如下:

a、b1和b2分别代表如下基团:

2.药物组合物,其含有权利要求1的化合物、其立体异构体、溶剂合物或其无生理毒性的盐,以及可药用载体或赋形剂。

3.权利要求1的化合物、其立体异构体、溶剂合物或其无生理毒性的盐的制备方法,其包括以下步骤:

(1)6位氨基酸修饰:按照固相合成Boc、Fmoc交叉保护策略从C端向N端合成肽序列至6位氨基酸,20-50%哌啶/DMF溶液脱除6位氨基酸侧链氨基上的Fmoc保护基,加入修饰单元对甲苄基保护的巯基丙酸、DIC、HOBT,反应4个小时后茚三酮检测,反应完全后,继续依次完成氨基酸的缩合,肽序列完成后,无水HF裂解肽树脂,10-30%醋酸水溶液溶解,冷冻干燥后得粗肽,中压色谱纯化得纯品;(2)肽序列以硫醚键与小分子修饰的紫杉醇的偶联:将纯化后的肽序列与小分子修饰的紫杉醇在50%的乙腈/水溶液中,室温搅拌反应,反应完全后,中压制备色谱纯化得纯品;或者,

肽序列以二硫键与小分子修饰的紫杉醇的偶联:将纯化后的肽序列与小分子修饰的紫杉醇在DMSO中,室温搅拌反应,反应完全后,中压制备色谱纯化得纯品。

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