[发明专利]GnRH类似物-细胞毒分子缀合物、其制备方法及用途

说明书

本发明属于医药、化学领域，涉及如式(I)所示的GnRH类似物‑细胞毒分子缀合物、其制备方法及其在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。本发明还涉及式(I)所示的GnRH类似物‑细胞毒分子缀合物的立体异构体、溶剂合物或其无生理毒性的盐，以及包含上述化合物的药物组合物。本发明将细胞毒分子通过可降解的连接臂与GnRH类似物偶联，得到的GnRH类似物‑紫杉醇缀合物能够保持与GnRH受体高度的结合活性，同时具有较好的血浆稳定性和肿瘤细胞生长抑制活性，具有良好的研究意义和前景。(X)Aaa¹‑Aaa²‑Aaa³‑Ser‑Aaa⁵‑Aaa⁶(Y)‑Leu‑Aaa⁸‑Pro‑Aaa¹⁰‑NH₂I。

技术领域

本发明属于医药、化学领域，具体涉及GnRH类似物-细胞毒分子缀合物、其制备方法及其在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的用途。

背景技术

促性腺激素释放激素(GnRH)又称促黄体素释放激素(LHRH)，是下丘脑以脉冲形式分泌的十肽激素(Glp–His–Trp–Ser–Tyr–Gly–Leu–Arg–Pro–Gly·NH₂)，是调节生殖系统的关键分子。由下丘脑的神经元产生，通过门静脉到达垂体。在垂体部位，GnRH活化了其受体GPCR,一个七重跨膜G-蛋白偶联受体，进而促进LH(黄体生成素)和FSH(卵泡刺激素)的合成和分泌。最近的研究显示，GnRH在下丘脑和垂体外的其他器官中也有作用。在子宫，卵巢，输卵管，胎盘，乳腺，前列腺，外周血液单核细胞，结肠，直肠和肾的肿瘤细胞中，以及淋巴瘤和黑色素瘤中都发现了GnRH受体。甚至消化系统中也发现了GnRH的受体。另外，GnRH受体在正常组织中分布有限，这使得将GnRH受体作为抗肿瘤药物靶向给药的受体和用GnRH类似物作为靶向基团成为可能。

以GnRH类似物为靶向基团，通过一个可降解的连接臂如：二硫键、酯键、腙键等，与细胞毒分子如：阿霉素、柔红霉素、紫杉醇、多西他赛、甲氨蝶呤、喜树碱等直接缀合，以受体介导的方式进入肿瘤细胞，进而在肿瘤细胞内部特异性的微环境下(酸性环境以及特异性酶的高表达)，释放出游离的细胞毒分子，最终抑制肿瘤的生长。

目前，关于该类化合物的研究获得了长足的进展，个别化合物已进入临床研究阶段，但仍存在稳定性不高的缺点，容易过早的释放出细胞毒分子，进而产生毒副作用。

为了解决上述问题，尚需要研究新的GnRH类似物-细胞毒分子缀合物，在保持较高的肿瘤细胞生长抑制活性、较强的受体结合活性的同时，提高缀合物的稳定性。

发明内容

本发明的第一方面涉及式(I)所示的化合物、其立体异构体、溶剂合物或其无生理毒性的盐，

(X)Aaa¹-Aaa²-Aaa³-Ser-Aaa⁵-Aaa⁶(Y)-Leu-Aaa⁸-Pro-Aaa¹⁰-NH₂

I

其中，

Aaa¹为L或D型的Glp或Nal；

Aaa²为L或D型的His或Cpa；

Aaa³为L或D型的Trp或Pal；

Aaa⁵为L或D型的Tyr或Aph(L-Hor)；

Aaa⁶为L或D型的Lys或Aph；

Aaa⁸为L或D型的Arg或ILys；