[发明专利]含有CpG寡核苷酸的药物组合物

说明书

技术领域

本发明总体上涉及一种含有CpG寡核苷酸的药物组合物，具体而言，本发明涉及基于CpG寡核苷酸与铝佐剂的协同作用的用于加强针对抗原的免疫反应的药物组合物。

背景技术

乙型肝炎病毒(HBV)是危害公众健康的全球性重大问题，使用疫苗能有效预防HBV感染，降低慢性肝炎携带率，控制乙肝流行。据WTO报道，自1982年以来，全世界已经使用了10亿剂量的乙型肝炎病毒疫苗，对预防和控制乙型肝炎病毒的传播起到了非常重要的作用。由于HBV采用的是易出错的基于RNA的复制，从而导致乙肝表面抗原(HBsAg)改变的HBV抗性逃避突变株的出现。目前市场上预防用乙型肝炎疫苗均用氢氧化铝(A1(OH)₃)作为佐剂，其能够增强Th2类免疫应答和体液免疫，可以诱导机体产生和分泌保护性抗体IgG1，氢氧化铝起贮藏作用且推迟抗原清除的时间，延长抗原暴露于免疫系统的时间；同时活化补体，提高淋巴结诱捕能力和淋巴细胞的滞留时间；吸附抗原并转运抗原至淋巴结，产生免疫应答；包裹抗原并缓慢地释放，起到抗原仓库的作用。但近年随着疫苗学及免疫学的发展，已发现其局限性：氢氧化铝主要刺激Th2相关抗体的产生(包括IgE)，但不能诱导产生Th1细胞免疫反应，不能刺激Th1活性，也不能加强细胞免疫(CTL)，阻断CD8+CTL的激活。这种抗体虽能中和掉细胞外的病毒，但不能彻底清除掉潜伏在感染细胞中的乙型肝炎病毒，往往导致患者体内乙型肝炎病毒的藏匿。而且人群中有10％左右的人对该疫苗反应力低下或无反应。如何提高现有乙型肝炎病毒疫苗的免疫活性或研制出能有效激发清除藏匿于细胞中的乙型肝炎病毒的疫苗尤为重要。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种用于诱导受治者体内的免疫反应的药物组合物，其包含：(a)1μg/ml-100μg/ml抗原，(b)25μg/ml-500μg/ml含有序列5’-tcgacgttcgtcgttcgtcgttc-3’的CpG寡核苷酸，和(c)25μg/ml-500μg/ml铝佐剂。

在本发明的一种实施方式中，所述CpG寡核苷酸的序列为5’-tcgacgttcgtcgttcgtcgttc-3’，所述铝佐剂为氢氧化铝，所述抗原为与病毒相关的抗原；优选地，所述病毒选自：肝炎病毒，例如，重组人乙型肝炎病毒，所述抗原为乙肝表面抗原。

在本发明的药物组合物中，所述铝佐剂的浓度为：25μg/ml-125μg/ml，或125μg/ml-500μg/ml，或125μg/ml-400μg/ml，或125μg/ml-300μg/ml，或250μg/ml-500μg/ml，或300μg/ml-400μg/ml，或400μg/ml-500μg/ml，或300μg/ml-500μg/ml。所述含有序列5’-tcgacgttcgtcgttcgtcgttc-3’的CpG寡核苷酸(CpG-ODN)的浓度为：125μg/ml-500μg/ml，或25μg/ml-125μg/ml，或125μg/ml-250μg/ml，或250μg/ml-500μg/ml。所述抗原的浓度为：20μg/mL。

根据本发明的优选实施方式，本发明的药物组合物中，所述抗原的浓度为：20μg/ml，所述铝佐剂的浓度为：250μg/ml-500μg/ml或300μg/ml-500μg/ml，所述CpG-ODN的浓度为：125μg/ml-500μg/ml。

在本发明更为优选的实施方式中，所述抗原的浓度为：20μg/ml，所述铝佐剂的浓度为：125μg/ml、250μg/ml、300μg/ml、400μg/ml或00μg/ml，所述CpG-ODN的浓度为：125μg/ml、250μg/ml或500μg/ml。

在本发明尤为优选的实施方式中，所述抗原的浓度为20μg/ml，所述铝佐剂的浓度为25μg/ml，所述CpG-ODN的浓度为500μg/ml；或者所述抗原的浓度为20μg/ml，所述铝佐剂的浓度为25μg/ml，所述CpG-ODN的浓度为125μg/ml；或者所述抗原的浓度为20μg/ml，所述铝佐剂的浓度为125μg/ml，所述CpG-ODN的浓度为25μg/ml；或者所述抗原的浓度为20μg/ml，所述铝佐剂的浓度为300μg/ml，所述CpG-ODN的浓度为125μg/ml；或者所述抗原的浓度为20μg/ml，所述铝佐剂的浓度为400μg/ml，所述CpG-ODN的浓度为125μg/ml；或者所述抗原的浓度为20μg/ml，所述铝佐剂的浓度为125μg/ml，所述CpG-ODN的浓度为500μg/ml。