[发明专利]一种替诺福韦酯盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种替诺福韦酯盐的制备方法。

背景技术

替诺福韦酯是美国吉利德公司开发的一种核苷酸类抗病毒药，2001年经美国FDA批准用于治疗人体免疫缺陷病毒的感染。由于治疗效果确切，适用性好，剂量合适，替诺福韦酯已成为多个治疗指南推荐使用的一线HIV药物，替诺福韦酯及其复方制剂是目前销售额最大的抗艾滋病药物，并且，是世界卫生组织WHO艾滋病治疗指南推荐的艾滋病抗病毒一线药物，在国内被列为国家免费艾滋病抗病毒治疗二线药物。

针对替诺福韦酯或其盐的合成工艺研究报道较多，公开号为CN103304601A的中国发明专利申请《替诺福韦酯合成新工艺》(申请号：201310281153.3)披露了一种利用下式Ⅳ合成下式Ⅰ的工艺方法，该工艺中所采用的氨解试剂为重量百分比浓度26％的氨甲醇，氨甲醇用量为式Ⅳ化合物用量的10～20倍(W/V)，反应温度为50～100℃，由于该工艺中使用了氨甲醇且反应温度在50～100℃，这必然会引起杂质单酯(Tenofovir isoproxil monoester)的增大，进而导致成品杂质超标及收率明显下降。

公开号为CN101870713A的中国发明专利申请《一种替诺福韦酯的产业化生产工艺》(申请号：201010185710.8)也披露了一种方法，为了使产品达标，其将合成的替诺福韦酯先在乙酸乙酯中重结晶提纯，然后再在异丙醇中成盐，即该方法与现有的生产工艺相比增加了一后处理步骤，虽然该步骤的增加能提高产品的纯度，但是不可避免的，该步骤的设置降低在很大程度上降低了产品的收率，产品收率只能达到36.5％，没有市场竞争优势。

另外，申请号为200480002190.5、200510099916.8、200610056926.8及200710014625.3的中国发明专利或专利申请也分别对替诺福韦酯盐的合成工艺提出了自己的观点，但基本上的都是采用提纯替诺福韦酯然后成盐或不提纯直接成盐的方式生产，这样的生产工艺往往会导致最终产品的单一杂质含量超标，致使产品成本价格高昂，并且在生产的环保和安全上也带来了其他一系列不确定因素。因此，对于目前的替诺福韦酯盐的生产工艺，有待于做进一步的改进。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种工艺简单、生产成本低的替诺福韦酯盐的制备方法，该方法制备得到的诺福韦酯盐具有较高的纯度及收率。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种替诺福韦酯盐的制备方法，化学反应式如下：

其特征在于包括以下步骤：

(1)替诺福韦酯的制备：

在有机溶剂中依次加入摩尔比为1～10:1～10:0.1～1:1的氯甲基异丙基碳酸酯、三乙胺、相转移催化剂、替诺福韦或替诺福韦一水合物，调节温度至40℃～60℃反应2h～5h，反应完成后过滤，滤液水洗后加入干燥剂干燥，再经过滤去除干燥剂，所得滤液去薄膜蒸馏脱除溶剂至干，得到油状的替诺福韦酯粗品；

(2)替诺福韦酯盐的制备：

向所述油状的替诺福韦酯粗品中加入有机溶剂，搅拌完全溶清后水洗，水洗后的溶液加入干燥剂干燥，然后过滤去除干燥剂，所得滤液经薄膜蒸馏脱除有机溶剂至干，得到油状的替诺福韦酯；向该油状的替诺福韦酯中加入有机溶剂，搅拌溶清后加入琥珀酸盐或富马酸盐，调节温度至40℃～60℃反应1h～2h，反应完成后降温至0℃～30℃析晶，过滤得到替诺福韦酯盐湿品，将该替诺福韦酯盐湿品于40℃～60℃下减压烘干得替诺福韦酯盐成品。

为了加快有机溶剂的脱除速度，减少替诺福韦酯在蒸馏阶段的停留时间，降低替诺福韦酯的分解率，从而最大限度的提升产品的纯度与收率，所述步骤(1)、步骤(2)中所使用需要薄膜蒸馏的有机溶剂的沸点依次降低，以进一步确保步骤(2)中的替诺福韦酯在蒸馏过程中不分解。

步骤(1)中反应完成后过滤所得滤饼用有机溶剂淋洗，抽滤至干得到固体湿品，该固体湿品为三乙胺盐酸盐。

所述的有机溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、1,2-氯乙烷、丙酮、环己烷、乙酸异丙酯、异丙醇、甲醇、乙醇、石油醚、正己烷中的一种。

所述的相转移催化剂为四乙基溴化铵、四丁基溴化铵、冠醚、十二烷基硫酸钠中的一种。

所述的干燥剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁、氯化钙、氧化钙、分子筛中的一种。