[发明专利]一种磷酸糖醇类四氢噻唑‑4‑羧酸化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于磷酸糖醇类四氢噻唑-4-羧酸化合物领域，具体是指一种磷酸糖醇类四氢噻唑-4-羧酸化合物的制备方法。

背景技术

谷胱甘肽(GSH)存在于几乎身体的每一个细胞。它能帮助机体保持正常的免疫系统的功能，并具有抗氧化作用和整合解毒作用，半胱氨酸上的巯基为其活性基团，易与某些药物(如扑热息痛)、毒素(如自由基、碘乙酸、芥子气，铅、汞、砷等重金属)等结合，从而把机体内有害的毒物转化为无害的物质，排泄出体外，而具有解毒作用。谷胱甘肽的另一主要生理作用是作为体内一种重要的抗氧化剂，它能够清除掉人体内的自由基，清洁和净化人体内环境污染，从而增进了人的身心健康。

谷胱甘肽(GSH)的生物合成第一步是在γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶催化下，在谷氨酸的γ-羧基和半胱氨酸的氨基之间形成肽键，第二步是在谷胱甘肽合成酶催化下，由ATP活化半胱氨酸的羧基，使之能与甘氨酸的氨基缩合。但由于半胱氨酸本身具有神经毒性，在细胞内浓度很低，导致细胞内L-半胱氨酸的可获得性是谷胱甘肽(GSH)生物合成的关键因素。

先前的研究已表明，通过对半胱氨酸的氨基或巯基进行修饰可降低半胱氨酸的毒性，并作为半胱氨酸的前药，经水解或开环释放出半胱氨酸，来提高细胞中半胱氨酸浓度从而达到补充谷胱甘肽的目的。这类前药包括N-乙酰-L-半胱氨酸、L-2-氧代噻唑烷-4-羧化物以及2(R,S)-正丙基-噻唑烷-4R-羧化物等。

在生物体的能量消耗中，三磷酸腺苷(ATP)是生命活动能量的直接来源，它的大量化学能就储存在高能磷酸键中。在细胞的生命活动中，ATP远离的一个高能磷酸键易断裂，释放出一个磷酸和能量。但ATP本身在体内含量并不高，特别是在机体缺氧和缺血状态下，机体ATP会大幅度下降，影响机体运动功能并造成机体器官损伤，通常需要几天的时间才能恢复正常。

ATP的合成主要包括从头合成和经核苷酸补救过程，这两个过程中磷酸核糖都是关键所在，从头合成过程中磷酸核糖被磷酸化为5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)，并与腺嘌呤缩合形成中间体单磷酸腺苷(AMP)并进一步磷酸化形成ATP。在核苷酸补救过程中，存在于组织中的核苷酸前体被转化为AMP，并进一步形成ATP。而磷酸核糖是核苷酸的基本骨架原料。由此可见磷酸核糖在ATP的再生和恢复中起关键作用，然而由葡萄糖经戊糖磷酸化途径获得磷酸核糖受到葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)的限制。补充D核糖或磷酸核糖可以使机体快速的恢复ATP水平，有效的提高人体的运动能力，对抗疲劳，缓解肌肉酸痛。在人体经历缺氧、缺血或高强度运动时，有效加快心肌细胞和骨骼肌细胞ATP补充速度，促进局部缺血组织、局部缺氧组织的恢复。正常饮食中D核糖和磷酸核糖含量极低。

缺氧、缺血状况可出现在外科手术过程、失血性损伤、心血管疾病、心肌病、血液类疾病、呼吸系统疾病、慢性疾病以及高强度体力劳动或高强度运动。

US4719201已公开了将核糖经静脉注射内灌注给予从缺血中恢复的心脏，可提高ATP水平。US6218366公开了可通过给予核糖来增加对缺氧的耐受。CN101060840A公开了通过给予核糖-半胱氨酸治疗缺氧，恢复组织中ATP水平。上述专利所述核糖需经过转化为核糖-5-磷酸，并进一步磷酸化为PRPP，促进了从头途径和补救途径，并最终形成ATP。

由单糖、半胱氨酸合成糖醇类四氢噻唑－4－羧酸化合物已有多个文献报道，这一类型化合物可用于提高细胞内谷胱甘肽的传送和ATP的水平以治疗缺血或缺氧症状。

发明内容

本发明的目的是提供一种合成的新型磷酸糖醇类四氢噻唑-4-羧酸化合物的制备方法，具有新的磷酸盐基团。

一种磷酸糖醇类四氢噻唑-4-羧酸化合物的制备方法，包括以下步骤：

1)选取半胱氨酸或磷酸糖醇化合物中的一种为原料，将上述化合物用具有极性的溶剂溶解；

2)选取具有R²官能团的磷酸糖醇化合物溶液或者具有R¹官能团的半胱氨酸溶液，室温搅拌12-24小时；

3)加入乙醇后过滤，洗涤后得到具有R²或者R¹官能团的中间产物；

4)在氮气保护的反应器中，将步骤3)的中间产物用具有极性的溶剂溶解后，加入具有相应元素的无机化合物，室温下搅拌大于24小时；

5)加入乙醇并降温，搅拌1-3小时后过滤，并用乙醇洗涤后，得到磷酸糖醇类四氢噻唑-4-羧酸化合物；