[发明专利]一锅烩制备2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲胺基)氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸阿考替胺关键中间体的制备方法，具体涉及一种一锅烩制备2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲胺基)氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑的方法。属于医药技术领域。

背景技术

盐酸阿考替胺(Acotiamide Hydrochloride Hydrate)，是日本泽里公司开发的一种促进胃蠕动的毒蕈碱M1和M2受体阻断剂，主要用于治疗机能性消化不良、饭后腹胀、上腹部胀等消化器官症状，其结构式如下：

2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲胺基)氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑是盐酸阿考替胺的关键中间体，即式I化合物；

目前文献报道的式I化合物制备方法包括：

方法一：通过2,4,5-三甲氧基苯甲酰氯和2-氨基-4-乙氧羰基-1,3-噻唑缩合得到目标产物，其利用三乙胺作为缚酸剂，2-二甲氨基吡啶作为催化剂，二氯甲烷作为反应溶剂。

方法二：首先以2,4,5-三甲氧基苯甲酸为起始原料，N,N-二甲基甲酰胺为催化剂，在甲苯中通过氯化亚砜氯代得到2,4,5-三甲氧基苯甲酰氯，浓缩后加入正己烷析晶，再加入1,2-二氯乙烷中与2-氨基-4-乙基羰基-1,3-噻唑缩合得到式I化合物粗品，然后经氢氧化钠中和得到精制品。

方法一直接利用2,4,5-三甲氧基苯甲酰氯进行反应，但是其不稳定，极易吸潮转为2,4,5-三甲氧基苯甲酸；与2-氨基-4-乙氧羰基-1,3-噻唑缩合过程中需要大量三乙胺为催化剂，成本较高且极易产生胺类遗传毒性物质，同时以二氯甲烷为溶剂，回流反应温度低(35～40℃)，导致收率较低。

方法二以N,N-二甲基甲酰胺为催化剂制备酰氯，极易产生胺类遗传毒性物质，并且，该步反应完毕后需浓缩，加入大量正己烷析晶，而正己烷价格较高，导致成本较高，同时在后处理过程中部分2,4,5-三甲氧基苯甲酰氯极易吸潮转为2,4,5-三甲氧基苯甲酸，导致下一步收率降低；以1,2-二氯乙烷为缩合反应溶剂，该溶剂回流反应温度为80～85℃，虽然较二氯甲烷回流温度高，但是申请人通过TLC跟踪发现，该温度范围下仍不能使原料反应完全，收率较低，并且该溶剂为制药行业第一类溶剂，是已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂，根据中国药典，应避免使用这类溶剂。

发明内容

本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种一锅烩制备2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲胺基)氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑的方法。

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

一锅烩制备2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲胺基)氨基]-4-乙氧羰基-1,3-噻唑的方法，是将式II化合物加入甲苯中，加热，滴加氯化亚砜，继续升温进行氯代反应，反应完毕后加入2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯，加热回流进行缩合反应，反应结束后搅拌冷却至室温，抽滤，得到式I化合物；

式II化合物与氯化亚砜的物质的量之比为1：1.05～1.10。

式II化合物与甲苯的质量体积比为1g：3mL。

加热至70～75℃，滴加氯化亚砜，并控制滴加过程中的温度范围为80～90℃。

氯代反应的温度为90～95℃。

氯代反应时间为3～4小时。

式II化合物与2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的物质的量之比为1.00～1.05：1。

缩合反应的加热回流温度为105～110℃。

缩合反应时间为5～6小时。

所述的抽滤步骤完成后，经浸洗和减压干燥，获得式I化合物。

所述的浸洗为用甲苯浸洗。

本发明的有益效果：

1、本发明采用一锅烩反应，2,4,5-三甲氧基苯甲酰氯不经分离，即直接与2-氨基-4-乙氧羰基-1,3-噻唑进行缩合得到式I化合物，节省了大量溶剂，而且避免了2,4,5-三甲氧基苯甲酰氯在分离过程中水解导致收率降低的问题。

2、本发明采用2,4,5-三甲氧基苯甲酸为起始原料，不加胺类催化剂的情况下，通过适当减少溶剂比例，增加反应液浓度，提高反应温度及延长反应时间使原料反应完毕，节省了催化剂，同时避免了胺类遗传毒性物质的产生，有效保证最终获得药品的质量。

3、本发明避免了1,2-二氯乙烷等制药行业第一类溶剂的使用。

4、本发明选择甲苯作为反应溶剂，提高反应温度，使得原料反应完全，进一步提高了收率，收率达到95％以上，在无需精制的情况下产品纯度达到99.5％以上。