[发明专利]一类新型三硫杂二环有机砷化物及其合成方法和在抗肿瘤领域里的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类具有抗肿瘤活性的新型有机砷化物化合物，尤其涉及4-R-1-砷-2，6，7-三硫杂二环[2.2.2]辛烷类化合物及其制备方法，本发明还涉及4-R-1-砷-2，6，7-三硫杂二环[2.2.2]辛烷化合物在抗肿瘤中的用途，属于药物化学领域。 

背景技术

砷是一种广泛分布于自然界的元素，砷化物也具有很好的药用价值。早在战国时代，国人已用雄黄(As₄S₄)治病。明朝的李时珍在《本草纲目》中对雄黄、雌黄(As₂S₃)和砒霜(As₂O₃)的药性及用途作了详细的记载，且某些药物的应用一直延续至今。目前研究较多的砷化物是三氧化二砷，它可用于治疗癌症。美国食品和药物管理局(FDA)于2000年批准其用于治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)。 

三氧化二砷治疗急性早幼粒白血病取得很好效果，拉开了世界范围内砷化合物在癌症治疗中的研究。但是三氧化二砷较大的毒、副作用在一定程度上也限制了它的应用。美拉胂醇作为抗寄生虫药物，被用于治疗非洲锥虫病。受三氧化二砷成功用于治疗急性早幼粒细胞白血病的启发，美拉胂醇被西方科学家用于一系列的与白血病治疗相关的基础实验和临床研究中(见文献Wang，Z.，et al.，Arsenic Trioxide and Melarsoprol Induce Programmed Cell Death in Myeloid Leukemia Cell Lines and Function in a PML and PML-RAR？Independent Manner.Blood，1998.92(5)：p.1497-1504.和A.，et al.，Comparative Activity of Melarsoprol and Arsenic Trioxide in Chronic B-Cell Leukemia Lines.Blood，1997.92(2)：p.562-570.)。但美拉胂醇临床试验所表现出的毒副作用(主要是中枢神经系统的毒性)也限制了它的应用(见文献Soignet，S.L.，et al.，Clinical study of an organic arsenical，melarsoprol，in patients with advanced leukemia.Cancer Chemother Pharmacol，1999.44：p.417-421.)。因此，探索结构简单、靶向性更好、较低浓度下可诱导癌细胞凋亡的新型有机砷化物意义重大。 

4-R-1-砷-2，6，7-三硫杂二环[2.2.2]辛烷，是申请人在了解认识砷化物抗肿瘤作用机理(见文献Liu，J.，et al.，Arsenic compounds：revived ancient remedies in the fight against human malignancies.Current Opinion in Chemical Biology，2012.16：p.92-98.)的基础上，创新设计、合成的一类新型有机砷化物。结构中的三巯基砷配合物具有硫原子结合能力强、结构的几何图 形对称而规整(有利于配合物的稳定)，配合物结构单元体积小巧(特定位阻小，或许对原始配基与受体结合的影响小)等特点。此类有机砷化物具有良好的抗肿瘤生物活性，而且能够简单方便的结合到具有肿瘤靶向性的小分子(如肿瘤靶向性小分子多肽，或氨基酸)上去，实现靶向杀灭肿瘤细胞的作用。 

关于4-R-1-砷-2，6，7-三硫杂二环[2.2.2]辛烷的合成过程，我们最终确定了以季戊四醇为起始原料，经过溴代反应得到3-溴-2，2-二溴甲基丙醇；随后在羟基位置引入预先设计的化学基团；再利用三个卤素原子引入硫原子，得到关键中间体2-R₂-1，3-二乙酰基硫-2-乙酰硫甲基丙烷；在此中间体基础上，根据化合物性质，选择不同的方法使硫原子与砷原子结合：(1)直接将上述中间体溶解在HCl/C₂H₅OH的溶液中使其与AsCl₃反应合成出目标化合物；(2)中间体进行皂化反应得到含三巯基的化合物2-R₂-2-巯甲基丙二硫醇，其与AsCl₃反应后产出目标化合物。