[发明专利]脂质修饰载体构建的微针阵列疫苗佐剂传递系统

说明书

技术领域

本发明涉及预防感染性疾病的疫苗佐剂领域，尤其涉及新型疫苗佐剂传递系统，本质为采用功能载体构建微针阵列，用作疫苗佐剂传递系统。 

背景技术

疫苗是能够产生抗体的免疫原物质，是用于预防传染病的制剂。经过多年发展，目前疫苗从来源上分主要包括如下类型:1)灭活疫苗选用免疫原性好的细菌、病毒、立克次体、螺次体等，经人工培养，再用物理或化学方法将其杀灭制成。2)减毒活疫苗用人工定向诱变方法，或从自然界筛选出毒力减弱或基本无毒的活微生物制成活疫苗。如卡介苗(BCG，结核病)、麻疹疫苗、脊髓灰质炎疫苗(小儿麻痹症)等。3)RNA/DNA疫苗RNA/DNA疫苗是将蛋白抗原的表达基因克隆在表达载体上，注入体内，使其抗原在体内表达后激发机体产生免疫反应，其制备过程复杂，安全性较低。4)类毒素(外毒素)细胞外毒素经甲醛处理后失去毒性，仍保留免疫原性，为类毒素。其中加适量磷酸铝和氢氧化铝即成吸附精制类毒素。5)亚单位疫苗(组分疫苗)除去病原体中无免疫作用甚至有害的成分(尤其是遗传物质)，保留其有效的免疫原性成分制成的疫苗。 

目前疫苗多通过传统注射接种，系统免疫诱导效率高；但副作用多，生产成本高，需专业接种人员，而无法诱导机体产生黏膜免疫应答降低了疫苗预防效率。 

可溶微针疫苗能高效传递Ag，无痛，作用时间较长，使用方便，最近备受瞩目；但目前微针疫苗多为皮肤贴剂，也难以诱发粘膜免疫；缺乏免疫细胞特异性传递；佐剂功能弱。 

相比较而言，粘膜疫苗具有一些明显优势：1)腔道含有大量粘膜相关淋巴组织(MALT)，粘膜接种既能产生系统免疫应答，也能产生广泛的(接种部位及远端)黏膜免疫应答；由于粘膜是病原体入侵主要途径，因此粘膜免疫能够对病原体形成二道防线；2)无机械损伤，使用方便，消除了注射等器材及其污染，节省了专业人员培训费用，易于推广；3)生产成本较低。因此人们积极发展各种粘膜疫苗。 

口服疫苗使用方便，但需要较大剂量，既增加了成本也容易引起抗原耐受，而胃肠道苛刻环境更成为难以逾越的障碍。肺部给药存在肺囊纤维化危险，辉瑞 (吸入胰岛素)正因此而撤出市场[29]。鼻腔粘膜富含MALT却紧邻中枢神经系统(CNS)，接种风险较高，例如，致部分接种者面瘫(Bell's palsy)，随后撤出市场。 

口腔环境缓和，利于保持Ag活性；舌下接种能够产生等同于鼻腔接种的预防效果，但不会产生CNS毒性。然而，口腔粘膜被覆复层鳞状上皮，且MALT距离接种表面相对较远；而唾液及吞咽也导致Ag大量流失，接种时需麻醉动物，对人来说完全不可行。 

此外，发展粘膜疫苗还存在着一些普遍障碍：1)亚单位疫苗Ag被抗原提呈细胞(APC)摄取后，一般通过MHCⅡ呈递，难以产生细胞毒性淋巴细胞(CTL)，无法消除侵入细胞的病原体；且部分Ag被非APC摄取也降低效率。2)Ag易于接种部位失活。3)不断分泌的粘液不但阻碍APC摄取Ag而且流动、更新较快，往往导致疫苗未进入机体即大量流失。 

发明内容

本发明的目的在于克服现有疫苗的不足，提供一种脂质A修饰载体构建的微针阵列疫苗佐剂传递系统。 

本发明是通过以下技术方案实现的： 

一种脂质A修饰载体构建的微针阵列疫苗佐剂传递系统，所述微针阵列包括基底和若干固定于所述基底的微针；每一所述的微针其成分包括脂质A修饰载体、辅助材料和疫苗成分，形成疫苗佐剂传递系统。 

微针阵列包括基底和若干固定于基底的微针；每一微针其成分包括脂质A修饰载体(包含疫苗成分)及辅助材料(赋型剂)。 

脂质A修饰载体，脂质A包括单磷脂A，脂质A及脂多糖；载体包括单层、寡层、多层及多囊脂质体，类脂体，微囊，或纳米粒；载体体荷正电、负电或中性。 

作为上述方案的进一步优化，所述微针阵列的基底横截面为方形(一般边长小于3厘米)或圆形(一般直径小于3厘米)，由糖类、聚维酮类(PVP)、淀粉类、纤维素类、或此类可生物降解材料(赋型剂)组合构成。 

作为上述方案的进一步优化，所述固定于基底的微针，数目一般大于3；高度为50-500μm；间距为100-400μm；为椎体或顶端为椎体的柱体，底面直径范围为50-500μm。