[发明专利]药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种药物组合物及其制备方法，对于难溶性药物，涉及到增加难溶性药物溶解度的技术；对于可溶性药物，涉及到增强多种药理作用的技术。

背景技术

抗肿瘤植物药、抗肿瘤抗生素以其独特作用机制被广泛应用于临床，但因其水溶性差，需要介助溶剂、乳化剂才能作为注射剂应用于临床。而药典允许使用的乳化剂聚环氧乙烯蓖麻油、土温80会给病人带来严重的不良反应，需要之前服用大量抗过敏药预防过敏反应，给病人带来极大痛苦。新药开发中约40％的药物因水溶解度问题而使开发受到限制，一些药物甚至难溶于常用的一些有机溶剂。水难溶性药物的增溶是药剂学研究的重要课题之一。

表面活性剂通过形成胶束来增加非极性药物在水中的溶解度。很多难溶性抗肿瘤药物临床注射使用时，都必须采用表面活性剂来增溶。目前国内外批准的可供注射用的表面活性剂有聚山梨酯(主要是聚山梨酯80，即土温80)、聚氧乙烯蓖麻油类(主要是Cremoph or EL)，为了减少乳化剂(即表面活性剂)的副作用，可以添加助乳化剂减少表面活性剂的用量，减少不良反应的发生率。

基于上述背景，我们进行了一系列的研究，意外发现，多糖酰化物(专利号：201210574597.1的中国发明专利公开的多糖酰化物)由于引入疏水性基团二环己基脲，其脂溶性增强，可以和乳化剂以任意比例混溶，并可作为助乳化剂使用，尤其对于难溶性药物的糖缀合物，其增溶效果明显。可以借助常用溶剂、乳化剂和这种多糖酰化物把难溶性药物制备成澄清的药物组合物。而且该组合物用注射用溶液将其(如5％葡萄糖溶液、注射用水)稀释后就可以静脉滴注。组合物稳定性好、易储存、制备方法简单，适合于工业化生产，同时，该多糖酰化物具有多种药理作用，可以和临床常用的水溶性药物以一定比例混合，增加疗效。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种药物组合物及其制备方法，该药物组合物中含有难溶性药物和多糖酰化物，但是其注射用乳化剂的用量比单独使用注射用乳化剂时用量少，注射用乳化剂的用量可以降到50％以下，缓解了聚环氧乙烯蓖麻油、土温80引起的副反应，并且其疗效好。

为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：药物组合物，该组合物由难溶性药物、注射用乳化剂、多糖酰化物和溶剂组成，各组分重量百分比如下：

以上各组分重量百分比之和为100％；

其中所述的难溶性药物选自：多西紫杉醇、紫杉醇、卡培他滨、顺铂、奥沙利铂、吉非替尼、多柔比星、伊立替康、吉西他滨、培美曲赛、替莫唑胺、依麦替尼布、长春瑞滨、来曲唑、替尼泊苷、依托泊苷、鬼臼毒素、喜树碱、10-羟基喜树碱、9-羟基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱SN-38、拓扑替康、伊立替康、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春西汀、去甲基斑蝥素、水飞蓟宾、丙泊酚、氟苯尼考、米格列奈、青蒿素、二氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、西罗莫司、格列齐特、西沙必利、格列本脲、齐墩果酸、灯盏花素、阿魏酸、对乙酰基氨基酚、棕榈酰根霉素、本可麦定、维生素A、他莫昔芬、诺维本、丙戊酸、他克莫司、环孢素A、两性霉素B、酮康唑、舒必利、非诺贝特、苯扎贝特、伊曲康唑、咪康唑、异丙酚、溴莫尼定、拉坦前列素、水飞蓟宾、利福西明、双氯芬酸、吲哚美辛、特非那丁、米立农、缬沙坦、茶碱、酮洛芬、呋噻米、螺内酯、双嘧达莫、吡罗昔康、甲芬那酸、三氯噻嗪、吲哚洛尔、洛伐他汀、氟伐他汀、格尔德霉素、它们的糖缀合物或它们的混合物；

所述注射用乳化剂选自：聚环氧乙烯蓖麻油、土温80；

所述溶剂选自：无水乙醇。

本发明所述的多糖酰化物是专利号201210574597.1的中国发明专利所公开的多糖酰化物，其在低的用药浓度下，具有显著的抗炎、抗肿瘤细胞增殖侵袭、转移的性能，高浓度用药情况下可以抗深部静脉血栓形成，同时具有自乳化性、乳化作用，利于药物注射、进入血循环系统，且出血性风险低。同时可以显著抑制肿瘤细胞增殖、侵袭和转移，没有明显的毒副作用。

本发明所述的“难溶性药物”是指已知在医药领域中可以应用的药物，且相对于对其有效给药量，对水的溶解度较低的药物。具体所指中国药典“凡例”中记载的溶解度中使用“微溶”、“极微溶”或“几乎不溶或不溶”用语的药物。换言之，是指溶解1g或1mL溶质所需要的溶剂量(水的量)在100mL以上(浓度为1％以下)的药物、优选1000mL(浓度为0.1％以下)、更加优选10000mL(浓度为0.01％以下)的药物。