[发明专利]包含水溶性长春瑞滨盐的稳定的固体药物组合物及其制备方法

说明书

本发明提供一种包含水溶性长春瑞滨盐的稳定的固体药物组合物及其制备方法，其中所述的药物组合物包含：(1)含活性成分长春瑞滨或其药学上可接受的盐或水合物、粘合剂及惰性核芯的载药微丸，(2)硬胶囊，及(3)包覆于硬胶囊表面的薄膜包衣层，其中该载药微丸是装载于该硬胶囊中，且该薄膜包衣层是由特定高分子材料形成的。本发明的固体药物组合物具有稳定性良好、生产成本低等优点。

技术领域

本发明涉及包含长春瑞滨或其盐的固体药物组合物及其制备方法。

背景技术

癌症是一种严重威胁人类健康的常见病，人类因癌症而引起的死亡率在所有疾病死亡率中居第二位，仅次于心脑血管疾病。癌症的治疗方法有手术治疗、放射治疗和化学治疗(药物治疗)。目前，化学治疗仍然是临床治疗癌症的主要手段。

抗癌化学治疗最初是以静脉内方式进行研发，支持这种给药途径的论点在于胃肠毒性较低、总的生物利用度较高及比口服途径潜在更低的患者内和患者间的暴露变异量。然而，静脉内途径存在许多严重缺点，例如：静脉通路的发病率，中心静脉通路的可能并发症(感染、血栓形成)，外溢的风险。

几年间，抗癌化学治疗的口服剂型由于为患者带来的真实利益而被逐渐发展。进一步来说，药学经济考虑在选择治疗策略中变得越来越重要，这也导致口服治疗的研发。

长春瑞滨或3’,4’-二去氢-4’-脱氧-8’-去甲长春花碱，特别是其二酒石酸盐是通过阻止微管蛋白的聚合来抑制细胞成长的长春花生物碱衍生物。长春瑞滨，且特别地其盐，长春瑞滨二酒石酸盐，在治疗非小细胞肺癌和乳癌中具有功效。不幸地，这种盐在固态下非常不稳定。

长春瑞滨溶液的口服剂型被研发并以Navelbine的商品名在市场上销售(WO03/101383)。其是包含溶解形式的长春瑞滨双酒石酸盐和包括聚乙二醇、甘油、乙醇和水的赋形剂混合物的软明胶胶囊。

CN1638745A公开了一种用于软胶囊的含有长春瑞滨酒石酸盐的口服医药组合物，其包含长春瑞滨酒石酸盐、乙醇、水、甘油及聚乙二醇。CN101134026公开一种改进处方的长春瑞滨软胶囊，其中含有长春瑞滨或酒石酸长春瑞滨、乙醇和聚乙二醇，不含水和甘油。其中所述的软胶囊解决了长春瑞滨静脉内给药时存在的静脉炎问题，又简化了软胶囊填充组合物的处方，利于工业制造，还改善了制剂的稳定性，减少了辅料对患者的不良作用。

然而，填充液体的软胶囊的研发被证实是困难的。一方面，液体组合物需要考虑胶囊的材料且在其被封包之后避免后者的分解现象。其也应该避免在赋形剂和活性成分之间产生不利的化学交互作用。最后，活性成分的生物活性不应该被严重折衷。

CN101087591A公开了一种长春花生物碱的水溶性衍生物在至少一种分子量为800至30000的聚乙二醇中的稳定的固体分散体。长春花生物碱的水溶性衍生物、特别是长春瑞滨、更特别是长春瑞滨双酒石酸盐的分散体的制备常始于混合该活性成分与熔融状态的聚乙二醇。为此，所述聚乙二醇将被预先加热至略高于其熔化温度的温度，使其成为液体状态，从而可与长春花生物碱的水溶性衍生物在搅拌下混合。该方法终止于所述分散体的冷却操作，使其成为固体状态。如果使用高摩尔质量的聚乙二醇，优选将其在增塑剂存在下加热，这将使得所述固体聚乙二醇成为液体状态而不超过80℃级别的温度。

CN101730534公开了一种由水溶性长春瑞滨盐和至少一种稀释剂和一种润滑剂组成的药物组合物，该组合物为适于口服给药的固体剂型，较佳为明胶胶囊或片剂剂型。该剂型是由用于压片或用于明胶胶囊的常规赋形剂(稀释剂、粘合剂、流动剂、崩解剂、润滑剂)组成的固体剂型。

虽然上述固体剂型可能解决市售软胶囊剂型的问题，但仍然存在固体制剂工艺过程中的粉尘污染、交叉污染等问题，因此有需要提供减少污染问题又能降低生产成本，同时还具有良好储存稳定性的固体剂型。

发明内容