[发明专利]前列地尔口腔制剂

说明书

技术领域

本发明涉及前列地尔的口腔制剂，尤其是前列地尔的舌下片，口腔贴片或口腔含片。

背景技术

前列地尔(Alprostadil)又称为前列腺素E₁(简称为PGE₁)，其化学名称为：11α,15(S)-双羟基-9-羰基-13-反前列烯酸，化学结构为：

前列地尔极微溶于水，其化学性质不稳定性。它的结构中含有β-羟基酮，在酸、碱条件下易脱水生成前列腺素A1(简称为PGA1)，并在碱性条件下继续发生重排反应生成前列腺素B1(简称为PGB1)，从而失去生理药理活性。

由此，例如，在2010年版中国药典二部第613-614页收载的前列地尔及其制剂中，对杂质前列腺素A1和前列腺素B1给予了着重关注，例如在前列地尔原料中规定前列腺素A1和前列腺素B1分别不得超过1.5％和0.5％，在前列地尔冻干粉针剂中规定前列腺素A1不得超过3％。

前列地尔是一种内源性生理活性物质，具有多种生理、药理作用。它可扩张血管，抑制血小板聚集，减少胃液分泌，刺激小肠、子宫蠕动。临床上可用于预防和治疗各种心脑血管疾病、男性勃起功能障碍、严重外周血管疾病、成人呼吸窘迫综合征等，辅助治疗肝炎、高血脂症、糖尿病、肾功能不全、支气管哮喘、胰腺炎等疾病。

前列地尔在胃肠道易被分解代谢，因此不能口服给药。通常采用注射给药。目前国内外已上市的前列地尔剂型包括：注射用冻干粉针剂、注射乳剂、局部用乳膏剂、凝胶剂及尿道栓等。在临床应用过程中，前列地尔注射剂存在明显的血管刺激性，给患者带来一定痛苦。此外，现有前列地尔制剂化学稳定性差，需冷藏保存。因此，该药物的临床应用受到了很大的限制。

由此，本领域技术人员仍然期待提供一种新的应用前列地尔的方法，例如所述前列地尔产品具有优良的化学性能和/或生物学性能。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的应用前列地尔的方法，特别是提供一种可通过口腔给药例如舌下给药的产品，例如所述前列地尔产品具有优良的化学性能和/或生物学性能。已经发现，使前列地尔-环糊精包合物与羟丙基甲基纤维素组合可以有益地获得至少一个方面的益处。本发明基于此发现而得以完成。

为此，本发明第一方面提供了一种药物组合物，其包括前列地尔、环糊精、及药用辅料。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述的前列地尔是以环糊精包合物的形式提供于所述药物组合物中的。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中以每1重量份的前列地尔计，环糊精的量为10～100重量份，例如15～75重量份，例如20～50重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其为口腔制剂。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其为舌下片剂或口腔贴片。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中使用的环糊精(CD)为适宜药用的各种环糊精，特别是可以将前列地尔形成包合物的任何种类的环糊精，例如但不限于：α-CD、β-CD、γ-CD及上述环糊精的水溶性衍生物，例如羟丙基-α-CD、羟丙基-β-CD、羟丙基-γ-CD、羧甲基-β-CD、二甲基-β-CD、磺丁基醚-β-CD、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、葡萄糖-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精等。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中舌下片系指置于舌下供舌下粘膜吸收而使用的片剂，而口腔贴片系指粘附于口腔颊粘膜供口腔颊粘膜吸收而使用的片剂。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中舌下片剂使用的药用辅料为制药领域中使用的辅料，例如但不限于：稀释剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂。稀释剂例如但不限于：甘露醇、乳糖、葡萄糖、木糖醇、山梨醇等单糖及其不同重量比的混合物。崩解剂例如但不限于：交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、玉米淀粉等。粘合剂例如但不限于：2～10％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、5～10％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)水溶液或水或含水乙醇溶液等。润滑剂例如但不限于：硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、胶体二氧化硅、聚乙二醇类例如PEG4000或PEG6000等。