[发明专利]半乳糖配体及其在肝靶向脂质体中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体是涉及一种小分子量半乳糖配体，其合成方法及利用该半乳糖配体制备的肝靶向脂质体及肝靶向药物。

背景技术

在新药研发中，如何让活性成分有效地靶向到目标细胞或组织中是重要的研究课题之一。例如，不论某药物的药理作用如何好，如果不能到达需治疗的组织，如病灶部位，也不能达到期望的药理效果。除了局部给药方法外，通常，活性药物成分(药物)，需要经过口服或注射的方式给药，药物经血液运输达到作用部位后发挥其药理作用。如果药物不能有效到达治疗组织，就需要加大药物的给药剂量，但药物的副作用随之增加。为了提高药物在靶点部位的聚集，需要供助载体、配体或抗体将药物通过胃肠道、或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构，我们称这种定向的给药方式为靶向给药系统。

去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)是位于肝实质细胞表面的内吞性受体，可专一识别未端带有非还原性半乳糖残基的糖蛋白或小分子化合物。由于ASGPR是肝实质细胞特有受体，专一存在于肝实质细胞表面，因此ASGPR成为肝脏定向转移的最佳受体，为肝癌的治疗、肝脏基因的定向表达和肝功能检测提供了良好的研究途径。利用ASGPR的特性，可设计一种含半乳糖配基的小分子化合物，将其共价偶联于脂质体表面得到肝脏靶向脂质体，用于装载药物发挥导向作用，选择性提高肝实质细胞内的药物浓度、延长作用于肝部位药物的时效、同时减少给药剂量、降低药物毒性，提高药物的治疗指数。

其中可被ASGPR专一性识别的未端带有非还原性半乳糖残基的糖蛋白或小分子化合物，我们称之为半乳糖配体。目前半乳糖配体分子的合成多采用化学合成法。化学合成法工艺较复杂，合成步骤多，产率较低，所用试剂多含有一定毒性。例如，Shao-ning等(Wang S N，Deng Y H，Xu H，et al.Synthesis of a novel galactosylated lipid and its application to the hepatocyte-selective targeting of liposomal doxorubicin[J].Eur J Pharm Biopharm，2006，62(1)：32-38.)用胆固醇、乳糖酸钙、乙二胺、琥珀酸酐等为原料，分三步合成目标产物：第一步将乳糖酸脱水形成内酯，然后与乙二胺酰化生成1-N-[O-β-D-Galactopyranosyl-(1，4)-D-Gluconamide]-2-N`-methylamine(LA-ED)；第二步胆固醇、琥珀酸酐和N-羟基琥珀酰亚胺生成N-Hydroxysuccinimidly5-Cholesten-3-yloxy Succinate(CHS-NHS)；第三步LA-ED与CHS-NHS生成目标产物(5-Cholesten-3-yl)4-oxo-4-[2-(lactobionyl amido)ethylamido]butanoate(CHS-ED-LA)，如果以乳糖酸钙为起始原料计算收率，最终得率为10.8％，前述反应过程可参见下文所列反应式：

又比如，Leo等(Sliedregt L A，Rensen P C，Rump E T，et al.Design and synthesis of novel amphiphilic dendritic galactosides for selective targeting of liposomes to the hepatic asialoglycoprotein receptor[J].J Med Chem，1999，42(4)：609-618.)用化学法合成一种带三个半乳糖单元配体分子，合成步骤达6步之多，最终收率约为0.1％，这种合成效率远不能满足实际生产需求。

总结以往公开有关半乳糖配体分子的制备方法，尚存在以下不足：

1、文献中记录的半乳糖配体分子的制备方法都是采用化学法，所用试剂和反应介质多有毒性，而且反应后很难除尽，产品很难满足注射制剂的质量要求。

2、化学合成法步骤较多，而且副产物多，产品纯化困难，只能满足实验室少量制备要求，不适用工业化生产。

3、合成产率低，目前采用化学合成法最高得率仅为10％左右。

4、化学合成法所用的试剂和反应所产生的副产物一般很难回收再利用，对环境造成一定的污染。