[发明专利]阿哌沙班一水合物及其制备方法和药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种阿哌沙班一水合物和它的制备方法，以及包含它的药物组合物，用于预防和治疗非瓣膜房颤患者脑卒中和全身性栓塞等疾病，属于药物合成技术领域。

背景技术

阿哌沙班(Apixaban，式1)，化学名为l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，是由百时美施贵宝公司和辉瑞公司联合研制的一种新型口服Xa因子直接抑制剂。阿哌沙班已于2011年3月在欧盟批准上市，商品名Eliquis，临床用于预防进行择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现的静脉血栓栓塞症(VTE)；2012年12月又获美国FDA批准用于降低非瓣膜房颤患者脑卒中和全身性栓塞风险。临床研究结果表明，与每日注射一次40mg依诺肝素(Enoxaparin)相比，每日口服两次阿哌沙班对预防全膝和全髋关节置换术后出现的VTE效果更好，且不会增加出血风险。本品具有安全性高、不必接受监测以调整剂量、可口服、无交叉耐药性及不良反应少等优点，目前已经成为口服抗血栓的一线药物。

式1

对于口服的固体制剂而言，药品的晶型与其溶出和生物利用度密切相关，研究发现，阿哌沙班是一种有多晶型的化合物，因此对其晶型的研究并结合制剂剂型的开发是非常有必要的。

目前已经公开的文献中，大多集中在化合物、制备方法和用途的专利，对阿哌沙班晶型的报道还比较少，WO2007/001385公开阿哌沙班的无水物晶型和二水物晶型；US2007/0203178公开了阿哌沙班的DMF溶剂化物和甲酰胺溶剂化物；WO2012/168364公开了阿哌沙班的晶型α，为倍半水合物；而CN103539795则公开了一系列阿哌沙班的无水多晶型I-V和无定形形式。

仔细分析上述文献所公布的晶型可以发现，虽然WO2007/001385公开了阿哌沙班的无水物晶型，但实际上阿哌沙班在不同的溶剂中会有I-V等不同的晶型，也就是说无水物晶型在不同的溶剂中有不稳定性,容易转晶。而从溶剂化物的角度分析，DMF溶剂化物和甲酰胺溶剂化物的晶型，均容易在制剂制备的过程中发生溶剂丢失；公开的水合物有二水合物和倍半水合物，说明上述水合物的水在制备过程中也是容易丢失的，并且两项公开的水合物专利中，均未提及是否可以以二水合物或者倍半水合物作为晶种，稳定地诱导出二水合物或者倍半水合物的晶型，从而让人有所怀疑二水合物或者倍半水合物是否可以稳定地制备得到。

因此，开发一种稳定且水溶性好的阿哌沙班新晶型是非常有必要的，该晶型还需能稳定地制备得到，只有这样才能为阿哌沙班的药物应用提供更好的选择。

发明内容

本发明针对以上现有技术中存在的问题，提供一种阿哌沙班的一水合物新晶型(在此命名为阿哌沙班晶型β)及其制备方法，解决的问题是提供了一种新的稳定性更好的晶型及其制备方法，并能通过该一水合物晶型稳定地诱导出更多的一水合物晶型。

一个化合物的多晶型是物质晶格内部分子依不同方式排列或堆积而产生的同质多晶现象。分子间作用力的差异可能引起物质的各种理化性质的改变，差示扫描量热分析(DSC)、热重差热分析(TG)和X-射线粉末衍射(PXRD)均能准确反映多晶型的特征，显示不同晶型之间理化性质的差异。综合比较DSC、TG和PXRD的结果就可以判断出是否是新的晶型。

本发明的目的之一是通过以下技术方案得以实现的，一种阿哌沙班一水合物,所述阿哌沙班一水合物经差示扫描量热分析检测在36-105℃有吸热峰，在160-176℃有放热峰，在240℃有熔解吸热峰，其DSC图如图1所示。相应地，所述阿哌沙班一水合物的热重差热分析检测在30℃-150℃失重为2.9％-4.7％之间,其典型的TG图如图2所示，显示热失重为3.7％，在上述一水合物(2.9％-4.7％含水率)范围内。进一步地，与TG结果相对应，将所述的阿哌沙班一水合物于50℃减压干燥至恒重，用卡尔费休水分测定仪(KF)测定该分子中含水分为2.9％-4.7％之间。所述阿哌沙班一水合物的X-射线粉末衍射图谱如图3所示。

与WO2012/168364公开的阿哌沙班晶型α(倍半水合物)的DSC结果相比，本申请阿哌沙班一水合物有明显不同的DSC结果，如下表1所示。

表1：