[发明专利]3,3’-二取代的3-吡咯氧化吲哚化合物及其不对称合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及3,3'-二取代的3-吡咯氧化吲哚化合物及其不对称合成方法。

背景技术

3,3'-二取代氧化吲哚是构成许多天然产物及药物的核心骨架，这些天然分子及药物分子中的大多数被发现具有很好的生物活性，是开发新药的重要来源。其中，3,3'-二取代的3-氨基氧化吲哚骨架更是广泛存在于很多的天然生物碱以及具有药物活性的化合物中，因此通过方法学研究构建此类化合物具有重要的意义。

目前，已报道的3,3'-二取代的3-氨基氧化吲哚化合物的不对称合成主要是通过亲核试剂对靛红亚胺的不对称加成反应，3-单取代氧化吲哚的不对称胺化和羟胺化反应，酰胺分子内的α-芳基化反应，多组分反应等方法实现。然而，C3位为含氮杂原子官能团取代的3-单取代氧化吲哚作为亲核试剂参与的不对称反应，用于构建手性的3,3'-二取代的3-氨基氧化吲哚化合物的报道还很少。尤其是，3-吡咯氧化吲哚作为亲核试剂参与的构建3,3'-二取代的3-吡咯氧化吲哚化合物的反应还未见报道。而丰富吲哚生物碱的种类，从而为药物活性的筛选提供充足的化合物源，又具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的发明目的之一在于：提供一类3,3'-二取代的3-吡咯氧化吲哚化合物，以丰富吲哚生物碱的种类，从而为药物活性的筛选提供充足的化合物源。

本发明采用的技术方案是这样的：3,3'-二取代的3-吡咯氧化吲哚化合物，其结构通式如下所示，

。

作为优选的技术方案：R¹基选自氢、烷基或苯基；R²基选自氢、甲基或卤素；R³基选自氢或卤素；R⁴基选自烷基；R⁵基选自不同取代的芳基或烷基；Ar基选自不同取代的芳基或烷基。

本发明提供了一系列的手性3,3'-二取代的3-吡咯氧化吲哚化合物，这些化合物的骨架3,3'-二取代氧化吲哚根据现有报道证明，大多数具有很好的生物活性,例如：《抗利尿激素及SSR-149415对大鼠母婴分离模型空间认知能力的影响》（天津医药2013年10月第41卷第10期）报道了SSR-149415作为高渗透性盐水应激和V1b受体阻滞剂对幼年受过母婴分离的Wistar大鼠空间学习能力有影响,其中的SSR-149415的结构式如下所示，该结构式具有与本发明所提供的新的化合物相同的骨架，从而可以合理预测本发明所提供的新的化合物也具有一定的生物活性，从而为新药筛选提供充足的化合物源，亦即成为开发新药的重要来源。

 

本发明的目的之二，在于提供上述化合物的制备方法，所采用的技术方案为：采用不对称合成方法，其合成步骤为：将3-吡咯氧化吲哚、亲电试剂以及手性催化剂溶解于有机溶剂中，-20℃~25℃下反应，待反应完毕后，分离纯化得到该化合物；其中，所述亲电试剂选自醛、原位生成的醛亚胺、偶氮化合物或α,β-不饱和酮或酰亚胺。

具体地，

(1)合成结构通式为1的3,3'-二取代的3-吡咯氧化吲哚化合物的不对称合成路线：

将3-吡咯氧化吲哚、硝基烯烃以及手性催化剂溶解于有机溶剂中，0 ^oC下搅拌相应的时间，待反应完毕后，柱层析分离纯化得到化合物1。所述的有机溶剂为甲苯、均三甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、1,1,1-三氯乙烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯中的一种。

(2) 合成结构通式为2的3,3'-二取代的3-吡咯氧化吲哚化合物的不对称合成路线：

将3-吡咯氧化吲哚、偶氮二甲酸二酯和手性催化剂（优选(DHQD)₂PHAL）溶解于有机溶剂中，-20℃下搅拌相应的时间，待反应完毕后，柱层析分离纯化得到化合物2。所述的有机溶剂为甲苯、均三甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、1,1,1-三氯乙烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种。

(3) 合成结构通式为3的3,3'-二取代的3-吡咯氧化吲哚化合物的不对称合成路线：