[发明专利]一种格列吡嗪化合物及含有该化合物的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种格列吡嗪化合物及含有该化合物的药物组合物及其制备方法。

背景技术

世界卫生组织统计表明，世卫组织估计全世界超过3.5亿人患有糖尿病。在中国情况则更加不容乐观，中国目前糖尿病患者数量约有1亿，同时近5亿人正面临着未来罹患糖尿病的高危风险，糖尿病发病正呈现出年轻化的趋势。

二甲双胍格列吡嗪片为格列吡嗪与盐酸二甲双胍的复方制剂，两种药物通过互补的作用机制，改善2型糖尿病患者的血糖控制。降低血糖水平的同时，降低游离脂肪酸和甘油三酯的水平，从而抑制冠状动脉粥样硬化的产生。两药的作用机制互补，疗效确切，合用效果在降血糖作用方面互补，具有协同作用，且作用强于格列吡嗪或盐酸二甲双胍单独用药。复方简化了用药程序，服用方便，增加了患者的依从性，因为盐酸二甲双胍能够改善2型糖尿病患者对葡萄糖的耐受性，降低基础血糖和餐后血糖，而盐酸二甲双胍能够降低肝糖的生成，减少肠道对葡萄糖的吸收，通过增加外周葡萄糖的摄取和利用来提高胰岛素的敏感性，所以二甲双胍格列吡嗪片为用于II型糖尿病患者的一线及二线治疗药物。

专利200710071832.2中公开了含有盐酸二甲双胍和格列吡嗪的缓释制剂及其制备方法，该发明产品采用离心造粒法制备微丸后压片，其制备过程耗时长，工艺复杂，一般技术人员操作不易掌握。

专利200410032013.3中公开了格列吡嗪盐酸二甲双胍肠溶制剂及其药物释放度的测定方法，该发明采用的填充剂是预胶化淀粉，该辅料可压性不好和吸湿性大，不易压片。

专利200510045949.4中公开了复方二甲双胍/格列吡嗪控释片及制备方法，该发明采用了半透膜打孔技术，其存在的弊端是一次性服用一天的药量，半透膜可能出现包裹不完全或其它原因发生药物突释现象，而导致患者血药浓度迅速增加而产生不良反应。

专利200810025067.5中公开了一种盐酸二甲双胍格列吡嗪缓释微丸及其制备方法，该发明制备工艺非常复杂，而且该发明采用十八醇作为缓释材料，因为十八醇熔点很低，约60℃以下，而本发明采用粘合剂为蒸馏水，所以在30-50℃条件下很难干燥。

专利ZL200510105796.8中公开了一种高溶出度的盐酸二甲双胍格列吡嗪胶囊的制备方法，该发明为了提高格列吡嗪的溶出度，必须将格列吡嗪过200目筛或微粉化处理时才能使溶出度在90％以上，这样小规格的主药如果先粉碎再过如此小的筛网(200目或更大目数)，浪费非常大。

专利201010145010.6公开了一种二甲双胍格列吡嗪及其制备方法，该发明通过对填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂的种类和用量的筛选，以及制备过程中原辅料采用特定过筛目数、崩解剂采用内外加入的方法、格列吡嗪等量递加方法混匀、粘合剂采用一定的浓度、颗粒沸腾干燥等工艺条件制得。但是由于格列吡嗪溶解度小，必须采用特定过筛目数80-120目过筛，不仅工艺复杂，而且浪费大。另外该专利发明为了使格列吡嗪溶出度达到要求，加入了大量的崩解剂或其它辅料，其片重高达450-880mg以上，患者吞咽非常困难，顺应性差。

有鉴于此，为了根本解决格列吡嗪的溶解度问题，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种格列吡嗪化合物，该格列吡嗪化合物具有改善的水溶性。

本发明的第二目的在于提供上述格列吡嗪化合物的制备方法。

本发明的第三目的在于提供一种含有上述格列吡嗪化合物的药物组合物及其制备方法。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种格列吡嗪化合物，其中，所述的格列吡嗪化合物的结构式如下：

所述的格列吡嗪化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

药物在体内吸收速度常常由溶解的快慢而决定，固体制剂中的药物在被吸收前，必须经过崩解和溶解然后转为溶液的过程，如果药物不易从制剂中释放出来或药物的溶解速度极为缓慢，则该制剂中药物的吸收速度或程度就有可能存在问题，另一方面，某些药理作用剧烈，安全指数小，吸收迅速的药物如果溶出速度太快，可能产生明显的不良反应，维持药效的时间也将缩短，在这种情况下，制剂中药物的溶出速率应予以控制。现有技术中的格列吡嗪溶解度小，从而造成药物体外溶出度差，导致其生物利用度低。本发明人在对格列吡嗪原料药进行了大量的研究后制得了一种格列吡嗪的新晶型化合物，通过溶解性试验，惊喜地发现该新晶型的格列吡嗪化合物具有显著提高的溶解性。