[发明专利]一种制备卡非佐米的方法

权利要求书

1.一种制备卡非佐米的方法，其特征在于，所示方法包括以下步骤：

步骤1，在活化剂系统的存在下，由树脂固相载体和Fmoc-Phe-OH偶联得到Fmoc-Phe-树脂；

步骤2，通过固相合成法，依次偶联Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Homophe-OH、Fmoc-Gly-OH，偶联完毕，脱除Fmoc保护基，在三乙胺条件下往树脂中加入二(2-氯乙基)醚合成吗啡啉环，肽树脂裂解得到化合物I：

步骤3，化合物I与化合物II：发生缩合反应，即得到卡非佐米，其中，所述步骤2中树脂、二(2-氯乙基)醚和三乙胺的摩尔比为：1:1:3-1:1.2:3，反应温度为15-35℃，反应时间为3-5小时。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征是：

其中，步骤1所述的树脂固体载体采用2-CTC树脂，所述活化剂系统选自DIEA、TMP或NMM，所述Fmoc-Phe-树脂为0.10-0.90mmol/g取代度的Fmoc-Phe-CTC树脂。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征是：

其中，步骤1所述的树脂固体载体采用王树脂，所述活化剂系统由DIC、HOBt和DMAP组成，所述Fmoc-Phe-树脂为0.10-0.90/g取代度的Fmoc-Phe-树脂。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征是：

其中，步骤2所述的固相合成方法，所述方法包括以下步骤：

1)采用由体积比为1:4的哌啶和DMF组成的去保护液脱除Fmoc-Phe-树脂上的Fmoc保护基，得到H-Phe-树脂；

2)在偶联剂系统的存在下，H-Phe-树脂和Fmoc-Leu-OH偶联得到Fmoc-Leu-Phe-树脂；

3)重复步骤1)、2)，依次偶联Fmoc-Homophe-OH、Fmoc-Gly-OH，得到Fmoc-Gly-Homophe-Leu-Phe-树脂；

4)偶联完毕，脱除Fmoc保护基，在三乙胺条件下往树脂中加入二(2-氯乙基)醚合成吗啡啉环；

5)肽树脂裂解得到化合物I。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征是：

树脂、二(2-氯乙基)醚和三乙胺摩尔比为：1:1:3，反应温度为15℃，反应时间为3小时。

6.根据权利要求4所述的方法，其特征是：

所述活化剂系统由DIC、HOBt和DMAP组成；所述偶联剂系统包括缩合剂和反应溶剂，所述缩合剂选自DIC/HOBt、PyBOP/HOBt/DIEA或HATU/HOBt/DIEA；所述反应溶剂选自DMF、DCM、NMP、DMSO或它 们之间的组合。