[发明专利]一种羟吲哚螺环丙烷衍生物及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种羟吲哚螺环丙烷衍生物及其合成方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

3,3'-螺羟吲哚类化合物广泛存在于天然产物及药物分中，对这类化合物的高效合成吸引着有机化学家浓厚的研究兴趣。羟吲哚螺环丙烷衍生物代表了一类重要的3,3'-螺羟吲哚化合物，这类化合物具有丰富的药物活性，如抗癌活性(Sampson,P.B.；etal.U.S.PatentWO2010/115279A1,2010；Pauls,H.W.；etal.U.S.PatentWO2012/048411A1,2012)，并对肥胖症及糖尿病具有较好的疗效(Chen,L.；etal.U.S.PatentWO2011/070039A1,2011)，同时可作为HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂(He,Y.；etal.Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,2105-2108；U.S.PatentWO2004/037247A1,2004)；此外这类化合物还是天然产物全合成的重要中间体(Carreira,E.M.；etal.J.Am.Chem.Soc.2005,127,11505-11515.)。

鉴于此，发展高效、高选择性地合成羟吲哚螺环丙烷衍生物的方法，具有较高的应用价值。目前主要的合成方法是过渡金属催化重氮化合物与烯烃的[1+2]环化反应，包括过渡金属催化重氮羟吲哚与活化烯的[1+2]环化反应，以及过渡金属催化重氮化合物与α,β-不饱和羟吲哚化合物的[1+2]环化反应(Zhou,J.；etal.Org.Lett.2013,15,42-45；J.Am.Chem.Soc.2013,135,8197-8200；Takayoshi,A.；etal.Synlett2013,24,29-31；He,Y.；etal.Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,2105-210.)。但由于重氮化合物一般稳定性较差，且具有爆炸的风险，造成了这类合成方法较大的局限性。此外，近年来报道的有机催化羟吲哚衍生物的串联环化反应，为羟吲哚螺环丙烷衍生物的合成提供了另一种有效的途径(Malkov,A.V.；etal.Adv.Synth.Catal.2013,355,829-835；Chem.Eur.J.2012,18,14929-14933；Lu,Y.；etal.Chem.Eur.J.2012,18,8315-8319；Bencivenni,G.；Chem.Eur.J.2011,17,2842-2845.)。然而，对具有多个季碳中心(尤其是具有多个全碳季碳中心)的羟吲哚螺环丙烷衍生物的合成，仍然缺乏有效的方法。最近，Malkov等人利用有机催化α-氯代-β-二羰基化合物与靛红衍生的活化烯的[1+2]环化反应，成功合成了具有两个连续全碳季碳中心的羟吲哚螺环丙烷化合物(Malkov,A.V.；etal.Chem.Eur.J.2012,18,14929-14933.)。然而，在该报道中，季碳原子上取代基的种类非常有限。因此，发展从简单、稳定、易得的原料出发，合成具有多个全碳季碳中心的羟吲哚螺环丙烷衍生物的方法，仍然是有机合成中一个值得研究并富有挑战性的课题。

发明内容

本发明的目的是提供一种立体选择性合成具有三个连续手性中心，并包含两个全碳季碳原子的羟吲哚螺环丙烷衍生物，本发明还提供了羟吲哚螺环丙烷衍生物的合成方法。

本发明是采用以下技术方案实现的：

一种羟吲哚螺环丙烷衍生物，具有如式I所示的结构式：

它是通过II：α-酮酸酯

与III：α,β-不饱和羟吲哚化合物

在磷试剂IV

的促进下反应得到；

式中R¹，R²，R⁴选自烷基、芳基中的一种；R³选自氢、卤素、烷基、烷氧基中的一种；R⁵选自氢、烷基、芳基、酰基中的一种；R⁶，R⁷，R⁸选自二(烷基)氨基、烷氧基、芳氧基中的一种。

本发明提供的羟吲哚螺环丙烷衍生物的合成方法，具体制备步骤如下：