[发明专利]干粉制剂及其制备方法以及使用该制剂的干粉吸入器

说明书

相关申请

本申请是申请号为200480033194.X、申请日为2004年11月4日、发明名称为“干粉制剂及其制备方法以及使用该制剂的干粉吸入器”的中国发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明是关于用于干粉吸入器的干粉制剂及其制备方法以及使用该制剂的干粉吸入器。

背景技术

干粉吸入器(Dry Powder Inhaler，DPI)表示相对于定量吸入器(Metered Dose Inhaler，MDI)的用于对肺给药的另一种选择。

用于吸入的干粉中的活性物质必须是非常细的粒子形式以便于这些物质能深入渗透到肺里。事实上，如果是对肺系统给药的话，那么活性物质必须足够细以便渗透到肺泡管和肺泡囊中，在这些部位药物能够最有效地吸收到血液里。

然而，细粒子给制剂带来很大的困难。例如，由于这种粒子具有很强的粘合作用和粘结性，因此会引起活性粒子的团聚，导致粉末的堆积性能差如流动性差。

可以通过将活性物质细粒子与相对粗糙的惰性载体物质粒子混合来提高干粉的机械性能。载体和活性物质的有序混合物(ordered mixture)使得干粉在制备以及填充到干粉吸入器装置的过程中更容易操作。此外，活性物质以相对分散的状态停留在载体粒子表面。然而，载体和活性物质之间的粘合作用不能太强，否则在吸入器激发的时候会阻碍活性物质有效且可再现地再次分散到细的可分散粒子中。

为获得粘合性和再分散性之间竞争力的适当平衡，药剂师通常使用的方法是用第三组分(ternary component)处理载体以覆盖或包覆载体粒子，由此调节活性粒子和载体表面之间的粘合力。

本领域已建议多种第三组分，但为了获得粘合性和再分散性的合适平衡以使活性粒子不容易从载体表面过早分聚(如在储存和处理时)，但在病人吸气时，在干粉吸入器的激发和驱使下能够轻易释放，现有技术中仍有关于第三组分用量以及第三组分在载体表面的包覆或涂覆程度的进一步建议。

US6521260描述了第三组分在含有活性物质和载体的干粉制剂中的应用。为了改变载体表面活性以促进活性粒子在吸入器激发时释放，应当选择第三组分的性质和用量。然而，为防止活性物质和载体粒子在储存时过早分聚，第三组分的量切不可太大。

该文献提及表面活性材料可以用作第三组分。关于此，可以使用硬脂酸镁，但明确表示并不优选硬脂酸镁。该文献没有表示应该使用多少硬脂酸镁，才能实现促进活性物质受到激发时释放这一目的。我们仅仅被告知1.5重量％的硬脂酸镁太多，因为它会引起过早分聚。关于使用硬脂酸镁的仅有的其它建议是硬脂酸镁具有很高的表面活性，因此仅应当以“特别小的量”使用。相反，磷脂酰胆碱(phosphatidyl choline)因为表面活性小于硬脂酸镁，因而可以较大量使用。引人注意的是，该文献列举了一种使用0.5重量％卵磷脂(lecithin)(磷脂酰胆碱的天然混合物)的制剂。

尽管对硬脂酸镁有明显的偏见，在这种情况下本领域技术人员仍将使用硬脂酸镁，并且仅以相对于为卵磷脂和其它表面活性更低的物质所建议的0.5重量％用量而言的“特别小的量”使用。

事实上，US6521260署名发明人在一篇论文(J.Pharm.Pharmacol.1982,34:141-145)中教导说，硬脂酸镁能够影响活性物质对载体的粘合性，而且使用0.5-4.0重量％的硬脂酸镁会使制剂失稳，以致有明显分聚现象发生的程度。

在US6528096中教导了在干粉中使用硬脂酸镁的好处。该文献特别强调硬脂酸镁可以用于调节载体粒子的表面活性，由此提高干粉制剂的性能。然而，本领域技术人员还被告知，硬脂酸镁的用量应当小于0.5重量％，而且当浓度大于0.25重量％时，对到达剂量(delivered dose)的细粒子部分没有明显的改进。此外，该文献报道说载体表面硬脂酸镁的涂覆程度与到达剂量的可吸入部分之间有“有利的关系”。该发明的关键是确保在大于10％的载体粒子表面上连续涂覆硬脂酸镁。所需的涂覆可以通过将载体和硬脂酸镁进行常规掺合来实现，或者也可以使用高剪切混合技术。高剪切混合可以在约0.5小时内实现所需的涂覆，然而，本领域技术人员也被明确告知使用常规掺合的掺合时间必须超过2小时。