[发明专利]治疗维生素D不足和缺乏、继发性甲状旁腺功能亢进症和维生素D-响应疾病的方法和组合物

说明书

本发明涉及降低与维生素D3、维生素D3的25‑羟基化和1‑羟基化形式及其类似物给药相关的毒性的方法和组合物。

分案说明

本申请为发明名称为“治疗维生素D不足和缺乏、继发性甲状旁腺功能亢进症和维生素D-响应疾病的方法和组合物”，申请日为2008年4月25日，申请号为“200880013367.X”的发明专利的分案申请。

对相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)法条要求2007年4月25日提交的美国临时专利申请60/913,849的权益。

技术领域

本发明主要涉及用于降低与使用维生素D₃、激素原25-羟基维生素D₃、活性激素1,25-二羟基维生素D₃或维生素D₃类似物(包括羟基形式和二羟基形式)治疗相关的毒性的方法和剂型。

背景技术

称为25-羟基维生素D₂和25-羟基维生素D₃(总称为“25-羟基维生素D”)的维生素D代谢物是维生素D激素的脂溶性类固醇激素原，它们有利于保持血流中钙和磷的正常水平。主要通过位于肝脏内的一种或多种酶，由维生素D₂(麦角钙化醇)产生激素原25-羟基维生素D₂，由维生素D₃(胆钙化醇)产生25-羟基维生素D₃。这两种激素原还可在肝脏外由某些细胞中的维生素D₂和维生素D₃(总称为“维生素D”)产生，这些细胞，例如为肠上皮细胞，包含与肝脏中发现的酶相同或相似的酶。

这些激素原进一步在肾脏中代谢为有效激素。激素原25-羟基维生素D₂代谢为称作1α,25-二羟基维生素D₂的激素；同样，25-羟基维生素D₃代谢为1α,25-二羟基维生素D₃(骨化三醇)。激素原产生这些激素也可在肾脏外包含所需酶的细胞中出现。

维生素D激素对人类健康具有必不可少的作用，这些作用由细胞内的维生素D受体(VDR)介导。具体地，维生素D激素通过控制小肠对饮食钙的吸收和肾脏对钙的再吸收来调节血钙水平。过量的激素水平，无论是暂时的还是长期的，都会导致不正常提高的尿钙(高钙尿症)、血钙(高钙血症)和血磷(高磷血症)。维生素D激素还参与细胞分化和生长的调节、甲状旁腺对甲状旁腺激素(PTH)分泌的调节和正常的骨形成和代谢的调节。此外，维生素D激素为肌肉骨骼系统、免疫系统和肾素-血管紧张素系统的正常机能所需。基于已证实的几乎每个人体组织中都存在细胞内VDR和多种维生素D响应基因，正在提出并阐明维生素D激素的许多其它作用。

维生素D激素对具体组织的作用取决于它们结合到(或占据)那些组织中的细胞内VDR的程度。激素原25-羟基维生素D₂和25-羟基维生素D₃对VDR具有基本相同的亲和力，估计它们的亲和力比维生素D激素的亲和力低至少100倍。因此，在没有事先代谢成维生素D激素的情况下，生理浓度的25-羟基维生素D₂和25-羟基维生素D₃具有非常小的生物学作用(如果有的话)。但是，比正常高10～1000倍范围内的超生理浓度的25-羟基维生素D₂和25-羟基维生素D₃可充分占据VDR以发挥与维生素D激素一样的作用。

在通过日晒或未补充的饮食而持续、充足供应维生素D的条件下，激素原和维生素D激素的血浓度在整个白天通常恒定。但是，在给予现行的维生素D补充剂后，特别是以远超过预防维生素D缺乏症、佝偻病或骨软化症所需最小量的剂量给予维生素D补充剂后，25-羟基维生素D的血浓度能显著提高。在25-羟基维生素D₂或25-羟基维生素D₃的快速静脉给药后，或者在立即释放剂型的这些化合物给药后，激素原血浓度也会显著提高。