[发明专利]一种罗氟司特的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种罗氟司特的制备方法。

背景技术

罗氟司特

分子式：C₁₇H₁₄Cl₂F₂N₂O₃

分子量：403.21

结构式：                                                

欧盟已2010年7月批准Nycomed公司罗氟司特(roflumilast，Daxas)上市,用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)的治疗。本品为选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，是十多年来首次获得欧盟批准的新一类COPD治疗药物。作用机制： 罗氟司特选择性抑制PDE4，阻断炎症反应信号传递，进而抑制如COPD和哮喘等呼吸道疾病对肺组织造成的损伤。

罗氟司特的合成目前主要是将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸和二氯亚砜在甲苯中反应生成酰氯，然后酰氯在无水四氢呋喃的溶剂中和3,5-二氯-4-氨基吡啶反应生成酰胺化合物，经后处理得到目标产物罗氟司特，如WO2005026095、WO29501338等。上述文献的路线中，由于反应时氯化亚砜的存在，制备酰氯时会产生大量的氯化氢气体，对设备有较强的腐蚀性且会污染环境，并且后处理的过程中需要进行高温减压蒸馏等操作才能获得较为纯净的产物，这样非常不利于工业化生产，降低了生产效率，且存在环境污染严重、生产周期长、产率低及成本高等缺点。

发明内容

本发明针对上述技术存在的不足，本发明提供了一种制备罗氟司特的方法，该方法的特点在于通过将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸在碱催化下将羧基进行活化得到活性酯的形式，然后再与3,5-二氯-4-氨基吡啶进行氨化，得到罗氟司特。从而避免了采用氯化亚砜反应及高温蒸馏等不适宜进行工业化生产的条件，使其反应率明显提高，达到86-95%，同时，更加适合规模工业化生产。

经查阅，目前还未见以2,4-二甲氧基-6-氯-1,3,5-均三嗪为催化剂，将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸进行活化得到活性酯的形式，再与3,5-二氯-4-氨基吡啶进行反应合成罗氟司特的报道。

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种罗氟司特的制备方法，包含如下步骤：

（1）活化试剂溶于溶剂中，将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸加入，在碱的催化下发生反应；

（2）将3,5-二氯-4-氨基吡啶加入到步骤（1）得到的溶液中反应成罗氟司特。 

上述的罗氟司特的制备方法中，所述步骤（1）中的活化试剂为2,4-二甲氧基-6-氯-1,3,5-均三嗪或1-羟基苯并三氮唑或2,4,6-三硝基氯苯或1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺中的一种。优选为2,4-二甲氧基-6-氯-1,3,5-均三嗪。发明人经过长期摸索，最后确定了当使用2,4-二甲氧基-6-氯-1,3,5-均三嗪时，活化的效果最佳。

上述的罗氟司特的制备方法中，所述步骤（1）中的溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、乙腈中的一种或几种。

上述的罗氟司特的制备方法中，所述步骤（1）的碱为N-甲基吗啉、三乙胺、三甲胺、吡啶、哌啶或N,N-二甲氨基吡啶中的一种或几种。

上述的罗氟司特的制备方法中，所述步骤（1）的反应温度为-20~35℃。

优选的，上述的罗氟司特的制备方法中，所述步骤（1）的反应温度为-10~20℃。

在上述的温度下，活化剂，溶剂和反应物可以更好地接触并发生反应，防止副反应的发生，从而提高产率。

上述的罗氟司特的制备方法，详细步骤如下：

（1）将2,4-二甲氧基-6-氯-1,3,5-均三嗪溶解在二氯甲烷中，加入化合物3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸搅拌并降温至0~10℃；

（2）将N-甲基吗啉溶解于二氯甲烷中，滴加到步骤（1）的溶液中进行反应，搅拌至3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸消失；

（3）将3,5-二氯-4-氨基吡啶溶解于二氯甲烷中，滴加到步骤（2）的反应溶液中搅拌至3,5-二氯-4-氨基吡啶消失；

（4）将步骤（3）的反应液过滤，滤液依次用饱和NaHCO₃溶液、饱和NaCl溶液洗涤，干燥，抽滤，减压蒸馏得罗氟司特。