[发明专利]坎格雷洛中间体及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及坎格雷洛制备方法技术领域。本发明公开了一种新的制备坎格雷洛中间体化合物3。本发明公开了制备坎格雷洛的新中间体化合物3及其制备方法。本发明的申请人通过更换N‑保护基，采用活性较弱的甲酰基作为N保护基，顺利得到一种新的N‑甲酰基保护的中间体3，该中间体具有纯度高，稳定性好，制备方法易于操作等优点。解决了现有技术中收率低，产品难于纯化分离的困难。

技术领域

本发明涉及坎格雷洛制备方法技术领域。

背景技术

坎格雷洛，英文名：cangrelor，化学名：N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-5'-腺苷酸，带二氯亚甲基二磷酸的单酐,四钠盐，化学结构式：

坎格雷洛系医药公司The Medicines Company开发，目前正处于Ⅲ期临床实验，属于血小板ADP(P₂Y₁₂)受体拮抗剂类的抗血小板药。

关于坎格雷洛的合成，在专利CN1042430C以及论文J.Med.Chem.1999，42，213-220中有专述，所有这些文献无一例外地使用了N-乙酰基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷-2',3',5'-三乙酯(下式6化合物)作为合成路线中的一个关键中间体。以J.Med.Chem.1999，42，213-220为例，2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷(1)为起始原料，与乙酸酐反应生成四乙酰保护的化合物N-乙酰基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷-2',3',5'-三乙酯(6)，然后化合物6经亲核取代反应，碱水解脱乙酰基，得到坎格雷洛关键中间体(5)，再经磷酰化制得坎格雷洛，如式1-2所示。

分析现有N-乙酰基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷-2',3',5'-三乙酯(6)的合成路线可知，在实际酰化过程中，，2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷(1)与乙酸酐反应中，并不能得到纯的四乙酰化的目标产物。究其原因是2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷6位氮原子的活性较强，在乙酰化过程中N上易产生二乙酰化的副产物，如下式所示。该副产物的产生造成产品纯化困难、逐步带入随后的产物中。

发明内容

本发明的目的就是克服现有技术存在的上述问题，提供一种新的制备坎格雷洛的中间体。利用该新的中间体，能简单高收率的得到坎格雷洛。

本发明的另一个目的是提供所述的新中间体的制备方法和应用。

为达上述目的，本发明的技术方案如下：

下式的化合物3：

化合物3，其化学名称为N-甲酰基-N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷-2',3',5'-三乙酯。

式3化合物的制备方法，该方法是将甲酸加入乙酸酐后降至室温，加入化合物2反应得到

上述式3化合物的制备，优选的条件是将甲酸加入乙酸酐后于40-60℃反应20-40min后降至室温。加入化合物2后的反应温度一般在60-100℃。化合物2与甲酸的投料摩尔比优选为1:4-1:50，化合物2与乙酸酐的投料摩尔比优选为1:4-:1:10。

进一步的，式2化合物是将2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷溶于乙酸酐加入缚酸剂反应得到：

上述式2化合物的制备方法，反应时温度为-15℃-40℃，优选-5℃-20℃。所述的缚酸剂可以是乙酸钠、吡啶、三乙胺等，优选吡啶。化合物1与乙酸酐的投料摩尔比优选为1:5-1:50。