[发明专利]一种卡格列净的制备方法

权利要求书

1.一种卡格列净的制备方法，其特征是，

(1)以DMF为溶剂，采用苯甲酰氯对主原料SM1的羟基进行保护反应得到中间体I；

(2)以乙腈为溶剂，中间体I在亚磷酸三甲酯作用下脱除甲氧基得到中间体II；

(3)以四氢呋喃和无水乙醇或甲醇为溶剂，中间体II在甲醇钠作用下脱除苯甲酰基保护得到卡格列净；

其中，SM1为甲基1-C-(3-{[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基}-4-甲基苯基)-D-吡喃葡萄糖苷；中间体I为(2S,3S,4R,5R,6R)-6-(苯甲酰基甲基)-3,4,5-三基三苯甲酰基-2-{3-[(5-(4-氟苯基)-2-噻吩基)甲基]-4-甲基苯基}-2-甲氧基四氢-2H-吡喃葡萄糖苷；中间体II为(2S,3S,4R,5R,6R)-6-(苯甲酰基甲基)-3,4,5-三基三苯甲酰基-2-{3-[(5-(4-氟苯基)-2-噻吩基)甲基]-4-甲基苯基}-2H-吡喃葡萄糖苷。

2.如权利要求1所述的卡格列净的制备方法，其特征是，

(1)反应容器中加入溶剂DMF和主原料SM1，搅拌溶解至料液澄清，待料液澄清后加入苯甲酰氯，室温反应3～5h；反应完毕后加入萃取溶剂和水搅拌萃取，有机相经盐洗、干燥及减蒸至干后得到中间体I；所述苯甲酰氯与主原料SM1的摩尔比为4.0～6.0：1；

(2)将中间体I用乙腈溶解后，加入亚磷酸三甲酯，加毕后升温至回流，保温反应6～10h；反应完毕后加入萃取溶剂和水搅拌萃取，有机相经盐洗、干燥及减蒸至干后加入甲醇，搅拌升温至回流并保温1.5～2.5小时，然后降温至5～15℃进行保温析晶3～6h，抽滤，烘干得到中间体II；所述亚磷酸三甲酯与中间体I的摩尔比为1.5～3：1；

(3)将步骤(2)所得中间体II以四氢呋喃和无水乙醇或甲醇溶解后，加入甲醇钠，30～50℃搅拌反应2～4h；反应完毕后加入萃取溶剂和水搅拌萃取，有机相经盐洗、干燥及减蒸至干后得到粗品卡格列净，该粗品由乙酸异丙酯或丙酮溶解后滴加至纯化水中，搅拌析晶8～12h，抽滤得到成品卡格列净成品；所述甲醇钠与中间体II的摩尔比为2～5：1；所述四氢呋喃和无水乙醇或甲醇的体积比为1：1.5～2.5。

3.如权利要求2所述的卡格列净的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中苯甲酰氯与主原料SM1的摩尔比4.5～5.5：1。

4.如权利要求2所述的卡格列净的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中以主原料SM1的用量计，DMF的用量为6.0～10.0ml/g。

5.如权利要求2所述的卡格列净的制备方法，其特征是，所述步骤(2)中亚磷酸三甲酯与中间体I的摩尔比为2～3：1。

6.如权利要求2所述的卡格列净的制备方法，其特征是，所述步骤(3)中甲醇钠与中间体II的摩尔比为3～4：1。

7.如权利要求2所述的卡格列净的制备方法，其特征是，所述步骤(3)中乙酸异丙酯或丙酮与纯化水的体积比为1：1～2。

8.如权利要求2-7中任意一项所述的卡格列净的制备方法，其特征是，所述步骤(1)-(3)中的萃取溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙腈、四氢呋喃、三氯甲烷、二氯甲烷、甲苯、乙醚、二乙醚、甲乙醚、甲基乙基酮中的一种、两种或多种的混合溶剂。

9.如权利要求8所述的卡格列净的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中的萃取溶剂为二氯甲烷。

10.如权利要求8所述的卡格列净的制备方法，其特征是，所述步骤(2)和(3)中的萃取溶剂为乙酸乙酯。