[发明专利]一种卡格列净的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种卡格列净的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

卡格列净，中文化学名：(1S)-1,5-脱氢-1-{3-[(5-(4-氟苯基)-2-噻吩基)甲基]-4-甲基苯基}-D-葡萄糖醇，结构式：

卡格列净为新型SGLT-2抑制剂，用于治疗成年患者的II型糖尿病。由日本田边三菱制药与强生制药联合开发。2013年3月29日，美国食品药品管理局(FDA)批准卡格列净用于改善II型糖尿病成人患者的血糖控制，该产品是FDA批准的首个SGLT-2抑制剂，2013年11月25日，获欧盟委员会(EC)批准，用于2型糖尿病成人患者的治疗，以改善血糖控制。

SGLT是一种葡萄糖转运蛋白，有两种亚型即SGLT-1和SGLT-2，分别分布于小肠粘膜和肾小管，能够将葡萄糖转运进血液。卡格列净能抑制SGLT-2，使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度。

目前报道的卡格列净的合成方法主要有以下四种：

路线1为卡格列净化合物专利(申请号：200480022007.8)中描述的方法，具体路线如下所示：

该路线以2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基噻吩和三甲基硅基保护的葡萄糖酸内酯为起始原材料，首先化合物1在丁基锂作用下对葡萄糖酸内酯进攻得到化合物3；化合物3在甲磺酸催化作用下醚化，然后脱除三甲基硅保护基得到化合物4；最后化合物4在三乙基硅烷和三氟化硼乙醚条件下还原脱除甲氧基得到卡格列净。

该路线高效简洁经过三步操作即可制备卡格列净，路线使用丁基锂，需要低温(–67℃～–78℃)氮气保护操作，该步反应对设备等条件要求严格，不易操作，且丁基锂具有爆炸危险性工艺使用量大，增大了危险系数；另外该步反应产生杂质较多，导致产品中杂质过多，难纯化。

路线2为专利200880106239.X中描述的方法，具体合成方法如下所示：

该路线以2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基噻吩和三甲基硅基保护的葡萄糖酸内酯为起始原材料，首先化合物6在三甲基硅基甲基锂作用下进攻化合物2得到化合物7；化合物7在三乙基硅烷三氟化硼乙醚络合物作用下还原脱除羟基得到化合物5(卡格列净粗品)；该化合物再经过羟基的乙酰基保护去保护步骤得到纯的产品卡格列净。

该路线优点是选用更活泼的原材料–化合物6以及更温和的碱三甲基硅基甲基锂将反应温度升高至–40℃，缓和了苛刻的实验条件，路线采用乙酰基保护去保护纯化了产品。缺点是实验条件仍需要低温，操作比较苛刻，另外反应仍需大量烷基锂试剂，具有较大的危险性。

路线3为专利200980151648.6中描述的方法，具体合成方法如下所示：

该路线与路线2起始原材料相同，只是选用的试剂不同，该路线中首先将化合物6制备成相应的格氏试剂，然后进攻化合物2，通过格氏反应构筑骨架；在甲磺酸条件下甲醚化，脱三甲基硅基保护得到化合物4；化合物4再经乙酰基保护得到化合物10；然后在三乙基硅烷三氟化硼乙醚条件下还原脱除甲氧基得到化合物8；最后化合物8在氢氧化锂条件下水解得到卡格列净。

该路线的优点是选用格氏反应构筑分子骨架，反应温度为0℃，对温度和设备要求也相应降低。另外反应中间体8易纯化，可以有效控制中间体纯度，易于产品纯化。

路线4为专利WO2013068850中描述的方法。具体合成方法如下所示：

该路线以2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基噻吩为起始原材料，首先制备格氏试剂，然后与化合物12发生格氏反应制备中间体13，在四丁基氟化铵条件下脱除叔丁基二苯基硅基保护得到产品卡格列净。该路线优点为反应简洁，构筑骨架思路巧妙；但是该反应中使用丁基锂，仍然需要低温操作，对操作要求苛刻，反应危险系数大。