[发明专利]一种生物相容性胆酸螯合剂及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种生物相容性胆酸螯合剂及其制备方法与应用，属于凝胶合成和医用高分子合成技术领域。 

背景技术

随着人们生活水平的提高，高血脂病日益成为威胁人类健康的主要疾病之一，高血脂类疾病的治疗，也成为了医药学所面临的一大紧迫课题。其中，胆酸螯合剂是一类卓有成效的药物。该类药物的作用机理在于阻断胆酸阴离子在小肠内的重吸收，打破胆酸的肝肠循环，促使血液中低密度脂蛋白-胆固醇在肝细胞内向胆酸的转化，以达到降血脂的目的。 

胆酸螯合剂通常是对化学改性的线性大分子进行化学交联得到的高分子螯合树脂，交联剂通常为环氧氯丙烷等毒性较大的中间体试剂。环氧氯丙烷在毒理学上属于中等毒类，其急性毒性和慢性毒性实验均对生物体表现出巨大伤害，同时，环氧氯丙烷还存在致突变性、致畸性、致癌性等风险。环氧氯丙烷的蒸汽和空气会形成爆炸性混合物，容易导致容器炸裂等安全事故。此外，市售胆酸螯合剂在生物体内难以降解，不利于生物体的排出。因此，改良胆酸螯合剂的生产工艺及其在生物体内的应用安全性显得尤为重要。 

发明内容

本发明的目的旨在针对现有技术的不足，提供一种生物相容性胆酸螯合剂及其制备方法与应用。 

发明概述 

本发明涉及具有上述结构的生物相容性胆酸螯合剂的制备方法。首先，成功制备了N-己基烯丙基胺盐酸盐；以N-己基烯丙基胺盐酸盐和烯丙基胺盐酸盐为单体制备了阳离子两亲共聚物前驱体；氧化糖类衍生物制备了生物相容性二醛交联剂；交联共聚物前驱体制备新型胆酸螯合剂。 

发明详述 

本发明的技术方案如下： 

一种生物相容性胆酸螯合剂，具有如下结构式： 

上述生物相容性胆酸螯合剂的制备方法，步骤如下： 

(1)将无水碳酸钠加入烯丙基胺中，无水碳酸钠与烯丙基胺的摩尔比为(1.2～1.5)：1，搅拌后，在20～60℃、搅拌条件下，滴加溴代己烷，烯丙基胺与溴代己烷的摩尔比为(10～30)：1，在N₂保护下反应5～10h，经过滤、洗涤、萃取、减压蒸馏，制得N-己基烯丙基胺； 

在冰水浴条件下，将制得的N-己基烯丙基胺滴加至盐酸中，反应液经浓缩、重结晶、真空干燥，制得N-己基烯丙基胺盐酸盐； 

(2)将步骤(1)制得的N-己基烯丙基胺盐酸盐配制成N-己基烯丙基胺盐酸盐水溶液，将烯丙基胺盐酸盐配制成烯丙基胺盐酸盐水溶液，将N-己基烯丙基胺盐酸盐水溶液与烯丙基胺盐酸盐水溶液混合均匀，N-己基烯丙基胺盐酸盐和烯丙基胺盐酸盐的摩尔比为1：(1～9)；然后加入引发剂，于60～80℃、N₂氛围条件下聚合10～50h，然后将反应液滴加至过量丙酮中，析出的聚合物经纯化、真空干燥，制得聚合物前驱体； 

(3)将甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷溶于去离子水中，加入氧化剂，避光反应3～10h，保持体系pH为5～6之间；反应后向反应液中加入过量的无水乙醇，经过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，合并滤液，旋蒸，过滤去除沉淀，滤液加入乙醇后再次旋蒸，重复以上操作至没有沉淀析出，浓缩滤液，经真空干燥，制得二醛交联剂； 

(4)将步骤(2)制得的聚合物前驱体溶于水中配制成质量浓度为15～25％的水溶液,调节溶液pH为9～10，制得聚合物前驱体水溶液； 

将步骤(3)制得的二醛交联剂溶于水中配制成质量浓度为15～25％的水溶液，调节溶液pH为9～10，制得二醛交联剂溶液； 

向聚合物前驱体水溶液中加入二醛交联剂溶液，二醛交联剂溶液的加入量为聚合物前驱体水溶液质量的15～40％，搅拌混匀，室温静置反应1～5h，制得水凝胶，浸入稀盐酸中10～30min，氯化钠溶液水洗至中性，经干燥，制得生物 相容性胆酸螯合剂。 

根据本发明优选的，所述步骤(1)中，萃取的溶剂为二氯甲烷；重结晶的溶剂为二氯甲烷与乙醚按体积比1:9的混合溶液。 

根据本发明优选的，所述步骤(1)中，盐酸的质量浓度为38％，N-己基烯丙基胺与盐酸的质量体积比为3.85：1，单位为g/mL。 

根据本发明优选的，所述步骤(1)中，溴代己烷的滴加速度为3～5秒/滴。 

根据本发明优选的，所述步骤(2)中，引发剂为偶氮二异丁脒盐酸盐，用量为单体摩尔百分数的1～3％。 

根据本发明优选的，所述步骤(2)中，纯化为经分子量3KD的透析膜管透析纯化。