[发明专利]一种埃索美拉唑的精制方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种化合物的精制方法，尤其是一种埃索美拉唑的精制方法。

背景技术

埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体，是全球首个治疗胃溃疡方面的手性质子泵抑制剂(PPI)，通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃酸分泌。2014年该药的化合物专利到期，其临床疗效好，维持胃内pH>4的时间更长，抑酸效率更高，疗效优于前两代PPI，个体差异小，得到广大患者认可接受，因此在临床处方用药中占有重要地位。虽然该原料药产品单一的胶囊或者冻干粉针制剂剂量小，但是比奥美拉唑的抑酸疗效持续时间更久且用药量更低。

埃索美拉唑的化学名称为：5-甲氧基-2-[(S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，化学结构式如下：

现有技术中埃索美拉唑通常由硫醚经过氧化拆分或不对称氧化制备得到，由于氧化过程很难控制，因此无法避免各种副产物的生成。为了有效除去副产物等杂质，得到更高纯度的埃索美拉唑，必须开发有效可靠的方法对其进行纯化精制。

现有埃索美拉唑的纯化精制方法，主要有：

专利公开号为CN103044402A中公开了这样的精制方法：将埃索美拉唑钠粗品溶解于无水乙醇中，加入活性炭脱色过滤后，滤液浓缩蒸干，并向该体系加入丙酮或乙酸乙酯搅拌并过滤，再用丙酮或乙酸乙酯淋洗滤饼及粗品，得到精制的埃索美拉唑钠。

专利公开号为CN103224489A中公开了将埃索美拉唑与丙酮1:6混合，25℃搅拌溶解，升温至53℃析晶，回流半小时，抽滤，烘干即得，其中S-埃索美拉唑含量达99.8％，R-埃索美拉唑含量仅为0.2％，总杂不超过0.4％。

专利公开号为CN103288801A中公开了从奥美拉唑钠盐制备埃索美拉唑钠的方法，将得到的埃索美拉唑游离碱粗品溶于乙酸乙酯中，奥美拉唑钠盐重量与乙酸乙酯体积为1:0.5-4，加入吸附剂搅拌过滤，滤液浓缩得埃索美拉唑游离碱纯品。手性纯度96.43％，化学纯97.82％，钛残留量986ppm。

专利公开号为CN102351847A中公开了一种工业化的埃索美拉唑钠盐的精制方法，将埃索美拉唑钠盐悬浮于加热的不良溶剂(如乙腈、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、异丙醚)中，缓慢加入良溶剂(如甲醇、乙醇、异丙醇)，趁热过滤得澄清溶液，冷却至室温，析出白色固体后过滤，以不良溶剂和良溶剂的混合液洗涤，真空干燥即得，埃索美拉唑钠盐含量大于99.5％，单个杂质不超过0.1％。

上述精制方法中，多混合使用大量有机溶剂，造成溶剂组分复杂，难回收重复利用，处理这些废液，不仅增加了成本，对环境不友好，而且产品的含量也不高，对杂质的除去效果一般，很难满足注射剂型对原料药的质量要求。

综上，鉴于目前埃索美拉唑精制方法的现状，急需开发一种新的精制方法来克服以上问题和不足。

发明内容

本发明的目的在于提供一种埃索美拉唑的精制方法，该方法使用水和少量有机溶剂精制埃索美拉唑，可有效克服现有技术中精制埃索美拉唑时杂质除去效果不好，生产过程中大量混合组分溶剂污染环境、成本高的问题，从而提高产品收率，降低生产成本。

为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验研究，最终获得本发明技术方案，该技术方案包括：

一种埃索美拉唑的精制方法，该方法包括以下步骤：将埃索美拉唑粗品溶于水中，控制pH为10-11，与强碱反应，得到埃索美拉唑盐溶液，经活性炭脱色过滤后，再加入适量的有机溶剂，控温0～35℃搅拌，分批加入固体酸式盐，至有结晶析出后，控制反应液的pH为7～8.5，过滤，水洗，干燥，得埃索美拉唑产品。

进一步的，优选的技术方案为：

将埃索美拉唑粗品溶于3～8倍质量的水中，控制pH为10-11，与0.8-1.3倍质量强碱反应0.5～2小时，得到埃索美拉唑盐溶液，经活性炭脱色过滤后，再加入1～5倍量有机溶剂，控温0～35℃搅拌，分批加入固体酸式盐，至有结晶析出后，控制反应液的pH为7～8.5，过滤，水洗，干燥，得埃索美拉唑产品。

更进一步的，优选的技术方案为：

将埃索美拉唑粗品溶于4～5倍质量的水中，控制pH为10-11，与1倍质量强碱反应0.5～2小时，得到埃索美拉唑盐溶液，经活性炭脱色过滤后，再加入2～3倍量有机溶剂，控温18～25℃搅拌，分批加入固体酸式盐，至有结晶析出后，控制反应液的pH为7.5，过滤，水洗，干燥，得埃索美拉唑产品。

所述的强碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氨水，优选为氢氧化钠。