[发明专利]一种医药中间体芳基取代甲醇化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种醇类化合物的合成方法，特别地涉及一种医药中间体芳基取代甲醇化合物的合成方法，属于有机化学合成领域。

背景技术

芳基取代甲醇化合物及其衍生物是一类重要的含氧化合物，其不仅在有机合成中被用作重要的中间体和合成砌块(Schmidt,F.等人，“Catalytic asymmetric approaches towards enantiomerically enriched diarylmethanols and diarylmethylamines”,Chem.Soc.Rev.2006,35:454-470)，而且在药物化学领域也发挥重要的作用。

芳基取代甲醇化合物作为一种常见的分子片段广泛地存在于天然或人工合成的含生理或药理活性的药物分子中(例如见a)Welch W.M.,等人，“Nontricyclic antidepressant agents derived from cis-and trans-1-amino-4-aryltetralins”,J.Med.Chem.1984,27,1508-1515；b)Astles P.C.等人，“Selective ETA antagonists.5.Discovery and structure-activity relationships of phenoxyphenylacetic acid derivatives”,J.Med.Chem.2000,43,900-910；c)Nilvebrant L.,“Andersson K.-E.,Gillberg P.-G.et al.Tolterodine-a new bladder-selective antimuscarinic agent”,Eur.J.Pharmacol.1997,327,195-207)。例如其均存在于抗抑郁药orphenadrine和neobenodine、抗H1组胺剂药clemastine和对H1-接受体具有很强的选择性的药物(S)-carbinoxamine中。

此外，芳基取代甲醇及其衍生物还是合成药物分子如1,1-二芳基烷基骨架的化合物的前体。含1,1-二芳基烷基骨架的化合物具有抗毒蕈碱类药物、抗抑郁药和内皮素拮抗剂等活性。

如上所述，虽然芳基金属试剂对芳香醛的加成反应受到了科研工作者的广泛关注，但由于通常所使用的试剂如芳基格利雅试剂和芳基锂试剂非常活泼，存在反应条件苛刻、官能团兼容性差、且对环境不够友好等缺点，使得这些反应的应用受到了极大的限制。因此，人们发展了有机锡(例如见Li,C.J.；Meng Y,“Grignard-type carbonyl phenylation in water and under air atmosphere”,J.Am.Chem.Soc.2000,122,9538-9539)、有机锌(例如见(a)P.I.Dosa,J.C.Ruble等人，J.Org.Chem.,1997,62,444；(b)Y.Kondo等人，J.Org.Chem.,1994,59,4717；(c)C.Bolm等人，J.Am.Chem.Soc.,2002,124,14850；(d)A.L.Braga等人，Chem.Commun.,2005,2512；(e)M.Fontes等人，J.Org.Chem.,2004,69,2532；(f)R.Infante等人，Org.Biomol.Chem.,2011,9,6691)、有机硅(Tomita,D等人，“Enantioselective Alkenylation and Phenylation Catalyzed by a Chiral CuF Complex”,J.Am.Chem.Soc.2005,127,4138-4139)、有机钛(Weber,B等人，Tetrahedron1994,50,7473)、有机镓(X.Jia,L.Fang等人，“Highly Efficient and Facile Aryl Transfer to Aldehydes Using the ArB(OH)₂-GaMe₃”,Synlett,2009,495)和有机铝(K.-H.Wu等人，J.Am.Chem.Soc.,2006,128,14808)等芳基金属试剂对芳香醛的加成反应策略，实现芳基取代甲醇类化合物的合成。

但迄今为止，所有的这些方法仍存在一些缺陷，例如金属试剂合成复杂、价格昂贵、后处理繁琐、产物产率过低等。