[发明专利]喹诺酮唑醇类化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于化学领域，涉及一类新的有机化合物，还涉及该化合物的制备方法及其医药用途。

背景技术

喹诺酮类抗菌药物为人工合成的抗菌药。该类化合物以抗菌谱广、抗菌活性高、毒副作用少、作用机制独特、价格低廉等优点，广泛应用于处理各种病原微生物引起的感染性疾病。然而伴随着喹诺酮类抗菌药物的广泛和不当使用，耐喹诺酮菌株不断出现，细菌耐药问题日益严重，抗感染治疗面临着严峻的挑战。因此，有必要对喹诺酮类化合物进行结构修饰或改造，开发出更多高效、安全的抗菌新药，以解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一类结构新颖的喹诺酮类衍生物，其制备方法以及在制药上的用途。

经研究，本发明提供如下技术方案：

1.通式I所示的喹诺酮唑醇类化合物及其可药用盐：

式中，

R¹为氢、烷基、取代烷基、环丙基、取代环丙基或卤素取代芳基；

R²为氢、甲基取代巯基或R¹与R²连接成环；

R³为氢、氨基或甲氧基；

R⁴为哌嗪基、亚氨基取代吡咯烷基、亚氨基取代吖啶基、亚氨基取代吖丁啶基、亚氨基取代哌啶基或吗啉基，所述哌嗪基、吡咯烷基、吖啶基、吖丁啶基、哌啶基和吗啉基的环上可含有一个或多个取代基，所述取代基为甲基或环丙基；

X为N、CH、取代CH或X与R¹连接成环；

Im为咪唑基、取代咪唑基、1,2,4-三唑基、取代1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、取代1,2,3-三唑基、四唑基、取代四唑基、噻唑基、取代噻唑基、苯并噻唑基、取代苯并噻唑基、苯并咪唑基、取代苯并咪唑基、苯并三唑基、取代苯并三唑基或(2-苯并咪唑基)巯基。

进一步，R¹为C1-C6烷基、环丙基或卤代苯基；R²为氢；R³为氢；R⁴为哌嗪基或亚氨基取代吡咯基；X为CH或卤素取代CH。

更进一步，R¹为乙基、环丙基或2,4-二氟苯基；R²为氢；R³为氢；R⁴为1-哌嗪基或3-亚氨基吡咯烷-1-基；X为CH或氯取代CH。

进一步，Im为2-甲基-5-硝基咪唑-1-基、4-硝基咪唑-1-基、2-硝基咪唑-1-基、2-甲基咪唑-1-基、4-甲基咪唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、3-氨基-1,2,4-三唑-1-基、3-巯基-1,2,4-三唑-1-基、苯并咪唑-1-基、6-硝基苯并咪唑-1-基、5,6-二甲基苯并咪唑-1-基、2-甲基-5-硝基苯并咪唑-1-基、2-甲基苯并咪唑-1-基、(2-苯并咪唑基)巯基、5-巯基四唑-1-基或5-氨基四唑-1-基。

优选的，所述喹诺酮唑醇类化合物为下述化合物中的任一种：

更优选的，所述喹诺酮唑醇类化合物为化合物I-3、I-6、I-9、I-12、I-16、I-18、I-19、I-21、I-22、I-25、I-27、I-28、I-31、I-34、I-35、I-36、I-37、I-38、I-39、I-42、I-43、I-44、I-45或I-46。

进一步，所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。

2.喹诺酮唑醇类化合物及其可药用盐的制备方法，包括以下步骤：

a.通式II所示喹诺酮类化合物的制备：将通式III所示的喹诺酮药物、无机碱和有机溶剂在温度45-55℃搅拌20-40分钟后，冷却至室温，加入环氧氯丙烷，控温40-50℃搅拌反应，制得通式II所示喹诺酮类化合物；

b.通式I所示喹诺酮唑醇类化合物的制备：将唑类化合物ImH、无机碱和有机溶剂在温度40-50℃搅拌20-40分钟后，冷却至室温，加入通式II所示喹诺酮类化合物，升温至75-85℃搅拌反应，即制得通式I所示喹诺酮唑醇类化合物；

c.通式I所示喹诺酮唑醇类化合物的可药用盐的制备：将通式I所示喹诺酮唑醇类化合物溶于有机溶剂中，加入可药用酸反应至无沉淀生成为止，即制得通式I所示喹诺酮唑醇类化合物的可药用盐；