[发明专利]氚标记二甲氧苄啶的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于放射性化学合成领域，具体涉及一种氚标记二甲氧苄啶的制备方法，本发明利用稳定的放射性同位素氚对抗菌增效剂类药物二甲氧苄啶苯环C5位进行定位标记，以便对该药物在动物体内的吸收、分布、代谢和残留消除规律进行研究。

背景技术

二甲氧苄啶是应用较早的磺胺类抗菌增效剂，相对于其他的抗菌增效剂其结构简单，合成工艺不复杂。自面市以来，由于其疗效确切，使用方便，副作用小，在临床上深受欢迎，特别是它和磺胺类药物的合用，因配伍合理，抗细菌、抗球虫效果明显，价格低廉，故在各类新的抗感染药物层出不穷之今天仍牢牢地占据市场一席之地。然而二甲氧苄啶曾在1969年被国际药物和毒物管理委员会(National Drugs and Poisons Schedule Committee)划出基础药物之列，在2003年2月的会议上才重新规定了它可以再次使用。对二甲氧苄啶在实验动物及靶动物体内的体内的ADME研究国内外尚无文献报道。由于药物代谢、排泄及残留与食品安全息息相关，因此开展放射性示踪法研究二甲氧苄啶在动物体内吸收、分布、代谢和排泄的规律，揭示二甲氧苄啶在食品动物体内的靶组织和残留标示物，制定最大残留限量和休药期是势在必行的。

由于放射性同位素作为示踪剂具有灵敏度高，测量方法简便易行，能准确地定位及符合所研究对象的生理条件等特点，已广泛应用于医药学领域，用以揭示药物的体内分布、代谢与排泄过程。这种技术也是美国食品和药品管理局(FDA)推荐开展药物体内处置研究的首选方法(FDA，2010)。³H或¹⁴C通过置换目标药物分子上的H或C原子，以达到示踪研究目的。它们都属低能β放射体，具有放射性屏蔽、废物处理和去污方面的要求简便，测定效率高等特点(Gu et al，2010a)，是最常用的放射性示踪剂。氚标记化合物以氚气为原料，通过催化还原、氚－卤取代等反应来制备氚标记化合物的。在使用氚标记化合物进行示踪实验时，必须注意氢的同位素效应、自辐解和在实验条件下氚标记化合物的稳定性问题，以求获得正确的实验结果。

到目前为止国内外尚未有关于二甲氧苄啶放射性标记物合成的报道，在同类药物中，1976年TERUHIKO和YOSHISHIGE SATO采用¹⁴C标记甲氧苄啶对甲氧苄啶在大鼠体内的吸收、分布、排泄和代谢进行了研究，其标记位点为嘧啶环2位碳原子；1980年VERGIN采用¹⁴C标记的四氧普林对其在大鼠体内的组织分布进行了研究，其标记位点为嘧啶环2位碳原子；1984年Gyrd-hansen等采用¹⁴C标记的甲氧苄啶对其在新生小猪和成年猪体内进行了体内体外的比较代谢研究，；1987年Poul Nielsen等采用¹⁴C标记的美替普林对其在猪和山羊体内进行了药代动力学和代谢研究。而对于³H标记的此类药物，国内外文献均未见报道。¹⁴C操作复杂、造价高，对试验设备及原料要求高且危险性较大，很难获得质量合格的标记产品。³H相对¹⁴C来说，它的标记操作更加简单，且能量较低，鉴于¹⁴C标记存在的不可避免的缺点，确定选择用放射性同位素³H标记二甲氧苄啶并对其在实验动物体内的处置情况进行相关研究。

发明内容

本发明的目的在于合成并制备得到高比活度、高放化纯度的稳定放射性同位素标记的二甲氧苄啶。苯环在体内代谢过程中比较稳定，对苯环5位进行定位氚标记可得到高比活度、高放化纯度的目标化合物，适合于二甲氧苄啶在动物体内的示踪研究。

本发明的技术方案是用氢的同位素氚定位标记在二甲氧苄啶的C-5位。标记位点如下所示：

以3,4-二甲氧基-5-溴-苯甲醛为起始原料，在甲醇钠的甲醇溶液中与丙烯腈在经Knoevenagel反应得到α-(甲氧基甲基)-3,4-二甲氧基-5-溴-肉桂腈，再与碳酸胍在醇钠溶液中回流反应得到溴代二甲氧苄啶，最后采用微量合成，以钯碳(Pd/C)为催化剂，氚气脱卤，制得氚标记二甲氧苄啶。

本发明的合成路线如下所示：

申请人提供了一种氚标记二甲氧苄啶的制备方法，按如下步骤制备：