[发明专利]一种治疗骨疾病的药物组合物及其注射剂和制法

权利要求书

1.一种治疗骨疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物主要由下列重量份的组分组成：

猪四肢骨提取液  30-70    甜瓜子提取液  15-25。

2.如权利要求1所述的治疗骨疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括重量份数为10-20份的混合提取液；所述混合提取液由下列重量份的组分制成：

木棉花  20-30    密蒙花  5-10    佩兰  30-50。

3.如权利要求2所述的治疗骨疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由下列重量份的组分制备而成：

猪四肢骨提取液  50    甜瓜子提取液  30

木棉花  25    密蒙花  7.5    佩兰  40。

4.由权利要求1-3任一所述的治疗骨疾病的药物组合物和辅料组成的注射剂，其特征在于，所述注射剂包括药物组合物、附加剂和注射用水。

5.如权利要求4所述的注射剂，其特征在于，所述药物组合物的重量份数为45-115份，所述注射用水重量份数为100-200份；所述附加剂包括重量份数为2.5-7.5份的缓冲剂、1-2.5份的pH调节剂、0.2份的枸橼酸钠和1-3份的甲壳糖；所述缓冲剂为磷酸-磷酸氢二钠，所述pH调节剂为碳酸氢钠、碳酸钠或醋酸钠。

6.如权利要求5所述的注射剂，其特征在于，所述附加剂还包括重量份数为0.5-1.5份的丙二醇硬脂酸酯和0.2份的麦芽糖醇。

7.一种权利要求1所述的治疗骨疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述方法步骤如下：

1)猪四肢骨提取液的制备：

1.1破碎：将原料猪四肢骨洗净，至无肉眼可见异物，破碎；

1.2提取：将破碎后的猪四肢骨投入提取罐，加入纯化水，热压提取两次，每次加入纯化水的量为原料重量的2倍，每次1h，控制压力为0.11-0.12MPa，温度为121-125℃，制得提取液；

1.3浓缩：将提取液通过物料泵打入沉降罐内，降温至20℃-30℃，静置，静置至出油，将去油后的提取液在单效浓缩器内浓缩，浓缩时真空度控制在-0.05Mpa至-0.06Mpa，温度控制在70℃-80℃；浓缩至原料重量的60％-70％，制得浓缩液；

1.4酸沉：将浓缩液转移至搪瓷罐中，冷却至室温；用体积比为1∶1的纯化水与36-38％盐酸配置的酸溶液调pH值，边加酸溶液边搅拌，每次加完酸溶液在搪瓷罐内搅拌15分钟后，测量pH值；调pH值为2.0-3.0，再加热至100℃保温45分钟，冷却降温至0-5℃静置12h-24h，制得酸沉液；

1.5碱沉：酸沉液静置结束后，用300目滤布经不锈钢板框过滤，过滤时压力不高于0.4Mpa，滤液打入搪瓷罐中，用20％氢氧化钠溶液调pH值，边加氢氧化钠溶液边搅拌，每次加完氢氧化钠溶液在搪瓷罐内搅拌15分钟后，测量pH值；调pH值至8.9-9.1，加热100℃保温45分钟，冷却降温，0-5℃静置12h-24h，制得碱沉液；

1.6醇沉：碱沉液静置结束后，用300目滤布经不锈钢板框过滤，过滤时压力不高于0.4Mpa，过滤液全部打入搪瓷罐后搅拌15min，用体积比为1∶1的纯化水与36-38％盐酸配置的酸溶液调pH至6.5-7.0，每次加完酸溶液需搅拌15min，测pH值；调完pH值的药液用单效浓缩器浓缩至原料量的25％-30％，浓缩时真空度控制在-0.05Mpa至-0.06Mpa，温度控制在70℃-80℃；浓缩后药液转移至沉降罐中，冷却至60-70℃，按体积折算需要的乙醇量，单位为L，开启沉降罐的搅拌，加入95％乙醇，使醇含量达到70％，降温至0-5℃，静置12h-24h，制得醇沉液；加入乙醇量计算公式：

1.7回收乙醇：醇沉液静置结束后，用300目滤布经不锈钢板框过滤，过滤时压力不高于0.4Mpa；过滤后的药液转移至单效浓缩器内，常压回收乙醇，温度控制在60℃-70℃，回收乙醇至无醇味，当单效浓缩器收液桶出液口排出的液体常温下相对密度为1.0时，乙醇回收结束；药液重量控制在原料重量的24％±2％；

1.8超滤：将回收乙醇后的药液超滤，超滤条件：分子量10K超滤柱，用前用不高于40℃注射水冲洗PH值5.0-7.0，排出的水电导率达到≤1.3μs/cm，用后每根柱子为1kg的0.4％碱液封，工作压力不高于0.1Mpa，超滤结束后，用单效浓缩器浓缩，浓缩液控制在原料重量的20％-24％，将浓缩液混合均匀制得猪四肢骨提取液，-10℃以下冷冻存放；

2)甜瓜子提取液的制备：

2.1煎煮：将粉碎后的甜瓜子投入提取罐中，加入纯化水，煎煮三次，三次的加水量分别为甜瓜子重量的8倍、8倍、6倍，第一次煎煮1h，第二次、第三次分别煎煮50min；将三次煎煮液合并，浓缩至甜瓜子量的1/3，浓缩时真空度控制在-0.05至-0.06Mpa，温度控制在70℃-80℃，制得浓缩液；

2.2一次醇沉：将浓缩液真空吸入沉降罐中，按体积折算需要的乙醇量，单位为L，开启搅拌桨，加入95％的乙醇，使药液的含醇量达到72％V/V；所需乙醇全部加完继续搅拌20min，降温0-5℃静置48小时；一次醇沉加入乙醇量计算公式：

2.3一次水沉：将一次醇沉液经两层300目滤布、两层中性滤纸不锈钢板框过滤，过滤时压力不高于0.4Mpa，滤液转移至单效浓缩器，然后用常压、温度控制在60℃-70℃回收乙醇至无醇味，当单效浓缩器收液桶出液口排出的液体常温下相对密度为1.0时，乙醇回收结束，并浓缩至甜瓜子重量的1/6，计量浓缩液的体积，按1∶1浓缩液加入纯化水，搅拌15分钟，微沸30min，将料液送入速冻库冷冻，冻实，制得一次水沉物料；

2.4二次醇沉：将一次水沉物料缓化后，缓化时间控制在12-24小时，用两层300目滤布、两层中性滤纸不锈钢箱式板框过滤，过滤时压力不高于0.4Mpa，过滤时间控制在2-4h，滤液转移至单效浓缩器浓缩，将滤液浓缩至原体积的2/5，浓缩时真空度控制在-0.05至-0.06Mpa，温度控制在70℃-80℃；将浓缩液转移至沉降罐中，按体积折算需要的乙醇量，单位为L，开启沉降罐的搅拌桨，加入95％的乙醇，使药液的含醇量达到86％V/V；所需乙醇全部加完继续搅拌20min，开启冷盐水进出阀门，0-5℃静置48小时，制得二次醇沉液；二次醇沉加入乙醇量计算公式：

2.5二次水沉：将二次醇沉液用两层300目滤布、两层中性滤纸不锈钢箱式板框过滤，过滤时压力不高于0.4Mpa；滤液转移至单效浓缩器，然后用常压、温度控制在60℃-70℃，回收乙醇至药液无醇味，当单效浓缩器收液桶出液口排出的液体常温下相对密度为1.0时，乙醇回收结束，并浓缩至甜瓜子的1/8，计量浓缩液的体积，加入等体积的注射用水，混合均匀后，将料液微沸30min，将料液送入速冻库冷冻，冻实，制得二次水沉液；

2.6分装：将二次水沉液缓化后，缓化时间控制在12-24h，用两层300目滤布、两层中性滤纸不锈钢箱式板框过滤，过滤时压力不高于0.4Mpa，过滤时间控制在2-4小时，过滤后将过滤液搅拌20min，制得甜瓜子提取液；

3)将猪四肢骨提取液和甜瓜子提取液，按5∶3的比例混合均匀，在配液罐内搅拌20min，加热100℃保温15min，冷却至室温，-20℃以下冻实48小时至60小时，制得骨瓜提取液；

4)骨瓜提取液超滤、分装：将冻实的骨瓜提取液取出，室温缓化，超滤，分子量5K超滤柱，用前用不高于40℃注射用水冲洗PH值5.0-7.0，冲洗水电导率≤1.3μs/cm，，工作压力不高于0.1Mpa，收集超滤液，将超滤液搅拌均匀在配液罐内搅拌20min，分装经0.5％氢氧化钠溶液处理的不锈钢桶中，检验合格后办理入库，制得药物组合物；

优选地，所述制备方法还包括制备混合提取液的方法，所述方法步骤如下：

3.1煎煮：称取处方量的木棉花、密蒙花和佩兰三味药投入提取罐中，加入纯化水，浸泡1.5h；然后加水煎煮三次，三次的加水量分别为三味药总重的10倍、8倍、5倍，第一次煎煮1h，第二次、第三次分别煎煮50min；将三次煎煮液合并，制得煎煮液；

3.2萃取：将煎煮液加入到萃取罐内，按1∶1煎煮液量加入乙酸乙酯，萃取三次，分离出水层，浓缩，制得浓缩液；

3.3醇沉：将浓缩液真空吸入沉降罐中，按体积折算需要的乙醇量，单位为L，开启搅拌桨，加入95％的乙醇；所需乙醇全部加完继续搅拌20min，降温0-5℃静置48小时；醇沉加入乙醇量计算公式：

3.4水沉：将醇沉液经两层300目滤布、两层中性滤纸不锈钢板框过滤，过滤时压力不高于0.4Mpa，滤液转移至单效浓缩器，然后用常压、温度控制在60℃-70℃回收乙醇至无醇味，并浓缩至三味药总重的1/6，计量浓缩液的体积，按1∶1浓缩液加入纯化水，搅拌15分钟，用两层300目滤布、两层中性滤纸不锈钢箱式板框过滤，过滤后将过滤液搅拌20min，制得混合提取液。